Applicazione Clinica dell'Ascolto della Musica per Prevenire il Delirio nell'Unità di Terapia Intensiva (CALM-ICU)

BACKGROUND AND RATIONALE Il delirium è una forma prevalente di disfunzione cerebrale acuta nell'Unità di Terapia Intensiva (UTI), che colpisce una percentuale significativa di adulti anziani critici, compresi quelli che ricevono ventilazione meccanica invasiva. È indipendentemente associato a una maggiore mortalità, a un deterioramento cognitivo a lungo termine e a costi sanitari più elevati. Le attuali strategie farmacologiche per la prevenzione del delirium hanno un'efficacia limitata; di conseguenza, le linee guida cliniche raccomandano interventi non farmacologici multicomponente. Questo studio mira a valutare l'efficacia clinica di un intervento strutturato di ascolto musicale come strategia preventiva nei pazienti anziani in UTI.

STUDY DESIGN AND SETTING Questo studio è uno studio controllato, randomizzato, prospettico, monocentrico, con tre gruppi paralleli condotto nell'Unità di Terapia Intensiva medico-chirurgica mista (27 letti) presso l'Hospital Británico de Buenos Aires, Argentina.

RECRUITMENT AND RANDOMIZATION I pazienti ricoverati in UTI vengono sottoposti a screening quotidiano. Per garantire l'inclusione di pazienti ad alta gravità (compresi quelli che ricevono ventilazione meccanica invasiva), lo screening continua fino a quando il paziente diventa valutabile. La finestra di reclutamento si apre nelle prime 24 ore dopo che il paziente raggiunge per la prima volta un adeguato livello di coscienza (RASS da -2 a +2) e viene confermato negativo al CAM-ICU. La randomizzazione deve avvenire entro 24 ore dalla prima volta che il paziente diventa valutabile e non oltre 120 ore (5 giorni) dal ricovero in UTI. I pazienti che risultano positivi al CAM-ICU non sono idonei per la randomizzazione. I pazienti che non diventano valutabili entro 120 ore dal ricovero in UTI non sono idonei. L'allocazione è gestita tramite un modulo di randomizzazione automatizzato, sicuro e basato sul web (REDCap) ospitato sul server dell'Hospital Británico. Per garantire la mascheramento dell'allocazione, la sequenza viene generata da uno statistico indipendente utilizzando blocchi permutati di dimensioni casuali e caricata nel sistema. L'assegnazione viene rivelata al ricercatore solo dopo che i dati basali del partecipante sono stati inseriti nel sistema.

INTERVENTION PROTOCOL Il protocollo prevede sessioni musicali programmate due volte al giorno in due finestre temporali predefinite (Mattina: 08:00-12:00; Pomeriggio: 14:00-20:00) per consentire una somministrazione controllata senza interferire con le cure in UTI. Ogni sessione dura almeno 30 minuti per un massimo di 7 giorni dopo la randomizzazione, e la prima sessione inizia idealmente entro 2 ore (massimo 4 ore) dalla randomizzazione, a meno che non sia clinicamente controindicata o ritardata da procedure. Tutte le sessioni protocollate vengono erogate esclusivamente utilizzando lettori MP3 forniti dallo studio e cuffie circumaurali per garantire la standardizzazione tecnica. Al di fuori delle sessioni protocollate, i partecipanti possono ascoltare musica aggiuntiva utilizzando l'attrezzatura dello studio o dispositivi personali, con fonte e minuti registrati separatamente. Il personale di ricerca esegue un controllo visivo a 15 minuti dall'inizio di ogni sessione per supportare la fedeltà al protocollo. Le sessioni possono terminare prima dei 30 minuti se si sviluppa delirium (ad esempio, agitazione) o su richiesta del partecipante. Il personale dello studio assicura che il volume sia confortevole e non eccessivamente alto (approssimativamente equivalente a una conversazione normale, 60-70 dB). Cuffie e lettori MP3 vengono puliti/disinfettati secondo gli standard di Controllo delle Infezioni istituzionali tra i pazienti. I minuti di esposizione totale alla musica vengono registrati giornalmente. Nel braccio Musica Rilassante, qualsiasi ascolto che non è coerente con l'intervento assegnato di musica rilassante viene registrato come una deviazione dal protocollo ("contaminazione"), con i minuti documentati. Musica Personalizzata (MP): Le playlist sono curate sulla base delle preferenze musicali precedenti del partecipante (brani forniti per il caricamento sul lettore MP3 dello studio) e mirano a evocare emozioni positive. Musica Rilassante (MR): Le playlist standardizzate presentano brani strumentali a tempo lento (60-80 bpm) senza testo. La somministrazione dell'intervento e la valutazione giornaliera degli esiti cessano alla prima occorrenza tra il giorno 7, l'ordine documentato di trasferimento dall'UTI, il decesso o il ritiro del consenso.

CONTROL GROUP AND STANDARD OF CARE Il braccio di Controllo riceve lo standard di cura istituzionale per la prevenzione del delirium (Pacchetto ABCDEF). È importante notare che questo standard di cura è fornito a tutti i partecipanti allo studio indipendentemente dall'assegnazione del gruppo. Per preservare l'integrità del confronto, ai partecipanti del Controllo e alle famiglie viene chiesto di evitare l'uso di dispositivi musicali durante la finestra di studio fissa di 7 giorni; tuttavia, la musica non è attivamente proibita se il paziente la richiede o utilizza apparecchiature personali. Qualsiasi esposizione di questo tipo viene registrata come una deviazione dal protocollo ("contaminazione"), inclusa durata (minuti) e tipo di esposizione. Televisione o radio parlata (ad esempio, notizie, podcast) sono consentite come parte delle cure abituali.

BLINDING AND ASSESSMENT La valutazione del delirium viene eseguita quotidianamente da un investigatore in cieco, all'oscuro dell'assegnazione del gruppo. La valutazione integra l'osservazione diretta utilizzando il CAM-ICU e una revisione strutturata delle cartelle infermieristiche delle precedenti 24 ore utilizzando un algoritmo predefinito di revisione delle cartelle per il delirium (metodo Chart Review). La valutazione di routine in cieco viene eseguita quotidianamente alle 12:00 (±2 ore). Qualsiasi valutazione positiva (CAM-ICU di persona o Chart Review) classifica quel giorno di calendario come un giorno di delirium (giorno non libero). Per ridurre la classificazione errata dovuta a sedativi/analgesici, la valutazione CAM-ICU viene differita fino ad almeno 2 ore dopo un bolo di sedativo/analgesico o l'interruzione di un'infusione continua.

PRIMARY ENDPOINT (OPERATIONAL DEFINITION) L'endpoint primario è i Giorni Vivi e Liberi da Delirium e Coma (DCFDs; intervallo 0-7) in una finestra fissa di 7 giorni che inizia il giorno di calendario della randomizzazione (giorno 1). I giorni di coma sono definiti come RASS -3, -4 o -5 e sono considerati giorni non liberi (il CAM-ICU non viene eseguito nei giorni di coma). Se un partecipante riceve un ordine di dimissione medica (ordine di trasferimento) dall'UTI prima del giorno 7, i giorni rimanenti sono considerati giorni liberi (indipendentemente dai ritardi nella dimissione fisica); se il decesso avviene prima del giorno 7, i giorni rimanenti sono considerati giorni non liberi.

KEY SECONDARY ENDPOINT DEFINITIONS Mentre gli esiti secondari completi sono elencati nei campi dati specifici, la seguente definizione operativa è specificata per distinguerla dalla logica dell'endpoint primario: Durata della Permanenza in UTI (ICU LOS): Definito come la durata dal ricovero in UTI fino alla dimissione fisica dall'unità (trasferimento effettivo fuori dall'UTI). A differenza dell'endpoint primario (DCFDs), che utilizza l'ordine di trasferimento medico documentato per definire la dimissione dall'UTI per l'accertamento dell'endpoint (indipendentemente dai ritardi nella dimissione fisica), l'ICU LOS cattura la durata totale dell'occupazione del letto in UTI, inclusi i ritardi amministrativi, per riflettere l'utilizzo delle risorse.

SAMPLE SIZE ASSESSMENT È previsto un totale di 330 partecipanti (allocazione 1:1:1; 110 per braccio). La dimensione del campione è stata definita per garantire una potenza adeguata per l'obiettivo confermativo primario sotto una strategia gerarchica di gatekeeping, assumendo una differenza clinicamente rilevante minima di 1 giorno nell'endpoint primario (DCFDs) con una deviazione standard comune di 2,5 giorni e un alfa bilaterale di 0,05, utilizzando un'approssimazione normale asintotica come riferimento conservativo. Il confronto confermativo primario pre-specificato è Musica Combinata (MP+MR; n=220) rispetto al Controllo (n=110), fornendo >90% di potenza sotto queste ipotesi. La dimensione di riferimento teorica per un confronto 1:1 è approssimativamente n≈99 per gruppo per l'80% di potenza (rilevante per MP vs MR per rilevare una differenza di 1 giorno). La dimensione finale pianificata (110 per braccio) include un aumento del 10% rispetto al riferimento teorico per tenere conto dei dati mancanti nella finestra di valutazione di 7 giorni e preservare la potenza ITT. Poiché i DCFDs sono discreti e limitati (0-7) e il test confermativo è non parametrico (Mann-Whitney U), la determinazione della dimensione tramite approssimazione normale è considerata conservativa; dove appropriato, può essere eseguito un controllo basato su simulazione sotto distribuzioni plausibili dei DCFDs come valutazione interna di robustezza.

STATISTICAL ANALYSIS PLAN AND GATEKEEPING L'analisi primaria segue il principio Intention-to-Treat (ITT). L'endpoint primario (DCFDs, 0-7) sarà confrontato utilizzando un test U di Mann-Whitney bilaterale (somma dei ranghi di Wilcoxon). I risultati saranno riportati come mediane [IQR]. La dimensione dell'effetto sarà riportata utilizzando la stima dello spostamento di Hodges-Lehmann con intervalli di confidenza al 95%, e sarà fornita una misura della probabilità di superiorità (ad esempio, delta di Cliff o un estimatore equivalente) per facilitare l'interpretazione clinica. Per controllare il tasso globale di errore di tipo I e affrontare le domande cliniche in un ordine di priorità pre-specificato, viene impiegata una strategia gerarchica di gatekeeping (alfa bilaterale=0,05): Passo 1 (Confermativo): Musica Combinata (MP + MR) rispetto al Controllo per DCFDs. Passo 2 (Secondario Chiave, sotto gatekeeping): Eseguito solo se il Passo 1 è statisticamente significativo (p<0,05); MP rispetto a MR per DCFDs, utilizzando lo stesso test U di Mann-Whitney bilaterale (alfa=0,05). Analisi di sensibilità e di coerenza sono pre-specificate. Poiché il Mann-Whitney non è aggiustato, un'analisi di sensibilità che utilizza la regressione robusta (o regressione quantilica) aggiusterà per covariabili basali pre-specificate (età, APACHE II e ventilazione meccanica invasiva basale) per confermare la robustezza agli squilibri basali casuali; tuttavia, il test Mann-Whitney non aggiustato rimane la base primaria per le conclusioni confermative. Indipendentemente dall'esito del gatekeeping, i confronti individuali (MP vs Controllo e MR vs Controllo) saranno riportati descrittivamente con stime puntuali e intervalli di confidenza al 95% come analisi di coerenza. Gli esiti secondari saranno interpretati come esplorativi, ad eccezione di due endpoint chiave di supporto (incidenza del delirium e giorni con delirium), per i quali verrà applicato l'aggiustamento di Holm-Bonferroni all'interno di quella famiglia predefinita (alfa familiare=0,05); gli endpoint di supporto non determinano conclusioni confermative.

MISSING DATA Procedure proattive (monitoraggio giornaliero, alert eCRF e ridondanza tramite revisione delle cartelle) sono implementate a priori con l'obiettivo di mantenere i dati mancanti al di sotto del 5%. La gestione dei dati mancanti per i DCFDs è pre-specificata e segue la definizione operativa dell'endpoint. I giorni con RASS ≤ -3 sono classificati come coma (giorni non liberi) senza richiedere il CAM-ICU. Per i giorni valutabili (RASS ≥ -2) con CAM-ICU mancante, l'analisi ITT primaria utilizza l'Imputazione Multipla tramite Equazioni Concatenate (MICE) con un approccio longitudinale multilivello (incluso un effetto casuale a livello di soggetto), generando m ≥ 20 set di dati imputati. I predittori includono variabili basali (ad esempio, età, APACHE II, ventilazione meccanica invasiva basale), misure giornaliere disponibili (ad esempio, RASS, dose di sedazione) e lo stato del giorno precedente. I DCFDs sono derivati all'interno di ogni set di dati imputato e combinati utilizzando le regole di Rubin. Le analisi di sensibilità includono l'analisi dei casi completi se i dati mancanti totali sono <5% e uno scenario conservativo del caso peggiore imputando tutti i giorni valutabili mancanti come non liberi (delirium positivo).

SUBGROUP AND EXPLORATORY ANALYSES Un'analisi di sottogruppo pre-specificata valuta l'eterogeneità dell'effetto del trattamento nei partecipanti che ricevono ventilazione meccanica invasiva (IMV) al basale utilizzando un termine di interazione Gruppo × IMV basale aggiustato per APACHE II. Per gli esiti tempo-evento nei partecipanti ventilati (tempo fino alla estubazione riuscita), il decesso è trattato come un rischio competitivo; l'analisi primaria utilizza un modello di rischi competitivi di Fine-Gray (rapporto di rischio subdistribuzione, sHR), con un modello di Cox a rischio specifico come analisi di sensibilità. Un'analisi di sensibilità pre-specificata con punto di riferimento a 4 ore dopo la randomizzazione sarà eseguita, limitandosi ai partecipanti che rimangono meccanicamente ventilati a quel tempo; soglie di riferimento aggiuntive tra 2 e 6 ore saranno valutate come analisi di sensibilità. I giorni liberi da ventilatore a 28 giorni (VFD-28) saranno confrontati utilizzando il test U di Mann-Whitney a causa della sua distribuzione composita. Un'analisi dose-risposta esplorativa valuterà l'associazione tra i minuti totali di musica (continuo) e i DCFDs all'interno dei bracci di intervento utilizzando la regressione robusta (o regressione quantilica), aggiustando per la gravità basale (APACHE II) e un indicatore di profondità della sedazione (ad esempio, RASS medio), riconoscendo il potenziale confondimento da gravità della malattia e causalità inversa; i risultati saranno interpretati come esplorativi.