MTAP欠損患者におけるBMS-986504とオラパリブ併用の第1b相試験

組み入れ基準：

1. 年齢≥18歳。
2. すべての患者は、組織学的に確認された進行性または転移性固形腫瘍を有し、標準治療に不応性であるか、標準治療の適応がないこと。また、患者登録時に治癒を目的とした代替治療選択肢がないこと。
   用量漸増フェーズでは、あらゆる固形腫瘍が適格ですが、登録は胆管がん（CCA）および膵臓がんの患者を優先して行います。
   薬力学拡張フェーズでは、患者は組織学的に確認された進行性または転移性の胆管がん（CCA）または膵臓がんを有している必要があります。
3. CLIA認定次世代シーケンシング検査で検出されたMTAPのホモ接合性欠失、またはCLIA認定免疫組織化学検査で検出されたMTAPタンパク質の欠如。
4. パートAの患者は、遡及分析のための保存腫瘍組織が利用可能であるか、治療前生検に同意すること。
5. 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する能力。
6. 主治医の判断において、研究プロトコールに従う能力。
7. Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが0または1（付録1）。
8. 予想余命≥3ヶ月。
9. 薬力学拡張フェーズの患者は、RECIST v1.1（付録2）に基づき、測定可能かつ生検可能な病変を有している必要があります。
   用量漸増フェーズの患者は、評価可能または測定可能な病変を有することができます。
10. 患者は、研究治療開始時に、前治療からの十分なウォッシュアウト期間を満たしている必要があります：全身的な腫瘍制御を目的としたあらゆる治療から3週間；低分子標的薬から5半減期；放射線治療から≥2週間（ただし、ガンマナイフによる脳転移治療を受けた患者の場合は＞1週間）。
    既存病変に対する緩和的放射線治療は、腫瘍標的病変の評価を妨げない場合に許可されます（例：照射する病変は、測定可能な疾患部位であってはなりません）。
11. 患者は、脱毛症および末梢神経障害を除き、前のがん治療による毒性（グレード≤1の毒性）から回復している必要があります。

12. 研究治療開始前28日以内に、以下に定義する適切な臓器および骨髄機能を有すること：

    • ヘモグロビン≥9.0 g/dL
    • 絶対好中球数（ANC）≥1500/mm³
    • 血小板≥100,000/mm³
    • 適切な腎機能：CKD-EPI式による推算糸球体濾過量（eGFR）≥50 mL/min/1.73 m²；推算クレアチニンクリアランス≥50 mL/min（施設標準の方法で計算）。
    • 適切な肝機能：総ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）；総ビリルビン≤2.0×ULNかつ直接ビリルビンが正常範囲内のギルバート症候群の患者は許可；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/ALT≤3×施設ULN、または肝転移を有する患者の場合≤5×ULN。
    • 治療的抗凝固療法を受けていない患者の場合：国際標準化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN。
      治療的抗凝固療法を受けている患者の場合：安定した抗凝固療法レジメン。
13. 患者は経口薬剤を服用できること。
14. 妊娠可能な女性（WOCBP）は、研究治療開始前72時間以内に陰性の血清妊娠検査結果を有すること。

WOCBPは、スクリーニング時から研究治療最終投与後少なくとも6ヶ月まで、以下に記載する適切な避妊法を使用することに同意しなければなりません。
（MDアンダーソンがんセンター（MDACC）の妊娠評価方針 施設方針 # CLN1114を参照）。
これは、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性患者を含みますが、以下の除外要因のいずれかを有する患者を除きます：

• 閉経後（≥12ヶ月連続で月経なし）。
• 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
• 卵巣機能不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経期範囲にあり、骨盤全体放射線療法を受けた）。
• 両側卵管結紮術またはその他の外科的不妊手術の既往。

WOCBPは、介入期間中および研究介入最終投与後少なくとも6ヶ月間、ホルモン法と非ホルモン法の併用、または非ホルモン法単独（年間失敗率＜1%のもの：銅製子宮内避妊器具）など、極めて効果的な避妊法を使用することに同意しなければなりません。または、個々の化学療法剤について承認された現地製品ラベルの要件のいずれか長い方に従います。

WOCBPは、極めて効果的な避妊法としてホルモン避妊法のみを使用することは許可されず、追加の非ホルモン性で極めて効果的な避妊法を使用しなければなりません。

WOCBPは、同じ期間、生殖目的での卵子（卵母細胞）の提供を行わないことにも同意しなければなりません。
参加者は、治療前に卵子提供および生殖細胞の凍結保存について助言を求めることが推奨されます。

除外基準：

1. パートBのみ：PRMT5またはメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ2A阻害剤による前治療。
2. 研究治療開始時に、進行中または積極的治療を必要とする既知の追加悪性腫瘍を有する患者。
   例外として、皮膚基底細胞癌、根治的治療を受けた皮膚扁平上皮癌、および子宮頸部上皮内癌を含みます。
3. 髄膜癌腫症、軟膜癌腫症、脊髄圧迫、または症状性または不安定な脳転移を有する患者。
   注：安定した脳転移（無症状、または高用量または増量中の全身的コルチコステロイドを必要とせず、緊急の放射線療法の必要性がないと定義）を有する患者は適格です（未治療の脳転移を含む）。
   該当する場合、患者は脳放射線療法を完了し、関連する毒性および/または合併症から適切に回復している必要があります。
4. 研究治療開始前14日間または5半減期（いずれか長い方）および研究治療期間中、強力なシトクロムP450（CYP）3A阻害剤または誘導剤の併用は禁止されています。
   CYP3A阻害剤/誘導剤の包括的なリストについては、以下を参照：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers。
5. 管理不能の肺疾患、既知の心機能障害または臨床的に有意な心疾患（以下に限定されない：既知の左心室駆出率＜50%、先天性QT延長症候群、スクリーニング心電図（ECG）におけるFridericia式補正QT間隔≥480ミリ秒、研究治療開始前≤3ヶ月の不安定狭心症、研究治療開始前≤3ヶ月の急性心筋梗塞）、または患者の研究参加を損なう可能性のあるその他の状態など、臨床的に有意な併存疾患。

6. 研究治療開始前4週間以内の生ワクチン接種。

   生ワクチンの例には以下が含まれますが、これらに限定されません：麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、BCG、腸チフスワクチン。
   季節性インフルエンザ注射ワクチンは一般に不活化ウイルスワクチンであり許可されます；ただし、鼻内インフルエンザワクチン（例：FluMist®）は生弱毒ワクチンであり許可されません。
   非生のCOVIDワクチンは研究で許可されますが、最初の治療サイクル中（サイクル1 1日目の3日前からサイクル2 3日目まで）の使用は避けることが推奨されます。

7. 乳がん耐性タンパク質（BCRP）（ロスバスタチン、スルファサラジンなど）またはP-糖タンパク質（P-gp）（ダビガトランエテキシラート、ジゴキシン、フェキソフェナジンなど）の感受性基質として知られる薬剤の併用。
8. 妊娠中または授乳中、またはスクリーニング時から研究治療最終投与後7ヶ月までの研究期間中に妊娠を予定している患者。
9. 主治医の意見において、研究の要件への協力を妨げる既知の精神疾患、物質乱用、またはその他の障害を有する患者。
10. 他の研究薬剤を投与されている患者。
11. 研究薬剤と化学的または生物学的組成が類似した化合物に対するアレルギー反応の既往。
12. 静脈内（IV）抗生物質を必要とする活動性感染症を有する患者。
13. 研究薬剤の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸障害（例：活動性潰瘍性疾患、管理不能な吐き気、管理不能な嘔吐、管理不能な下痢、吸収不良症候群）を有する患者。