Ensayo de Fase 1b de BMS-986504 en combinación con Olaparib en pacientes con pérdida de MTAP

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años.
2. Todos los pacientes deben tener un tumor sólido avanzado o metastásico confirmado histológicamente que haya sido refractario a la terapia estándar o no sean elegibles para la terapia estándar y no tengan opciones de tratamiento alternativas con intención curativa en el momento de la inscripción del paciente. Para la escalada de dosis, cualquier tumor sólido es elegible, pero la inscripción se enriquecerá para CCA y cáncer de páncreas. Para la expansión farmacodinámica, los pacientes deben tener cáncer de páncreas o CCA avanzado o metastásico confirmado histológicamente.
3. Deleción homocigota de MTAP detectada por una prueba de secuenciación de próxima generación certificada por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico o ausencia de la proteína MTAP detectada por una prueba de inmunohistoquímica certificada por CLIA.
4. Los pacientes de la Parte A deben tener tejido tumoral archivado disponible para análisis retrospectivo o aceptar una biopsia previa al tratamiento.
5. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
6. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, según el criterio del investigador.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Apéndice 1).
8. Expectativa de vida ≥3 meses.
9. Los pacientes en la expansión farmacodinámica deben tener enfermedad medible y biopsiable según los criterios RECIST v1.1 (Apéndice 2). Los pacientes en la escalada de dosis pueden tener enfermedad evaluable o medible.
10. Los pacientes deben tener un período de lavado adecuado de la terapia previa en el momento del inicio del tratamiento del estudio: 3 semanas de cualquier tratamiento específicamente para el control sistémico del tumor; 5 vidas medias de agentes dirigidos de moléculas pequeñas y ≥2 semanas de radioterapia (excepto para pacientes con tratamiento de metástasis cerebral con Gamma Knife; en estos casos, se requiere >1 semana). Se permite radioterapia paliativa para una lesión preexistente, siempre que no interfiera con la evaluación de las lesiones tumorales objetivo (por ejemplo, la lesión a irradiar no debe ser un sitio de enfermedad medible).
11. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades de la terapia anticancerosa previa (toxicidad de grado ≤1) excepto por alopecia y neuropatía periférica.

12. Función orgánica y de la médula ósea adecuada según se define a continuación dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio:

    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm³
    • Plaquetas ≥100.000/mm³
    • Función renal adecuada: Tasa de filtración glomerular estimada ≥50 mL/min/1,73 m² mediante la ecuación de Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Crónicas; aclaramiento de creatinina estimado ≥50 mL/min (calculado utilizando el método estándar institucional).
    • Función hepática adecuada: Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior normal (LSN); se permiten pacientes con síndrome de Gilbert con bilirrubina total ≤2,0 × LSN y bilirrubina directa dentro de límites normales; Aspartato aminotransferasa/ALT ≤3 × LSN institucional o ≤5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas.
    • Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: razón normalizada internacional o tiempo de tromboplastina parcial activado ≤1,5 × LSN. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable.
13. Los pacientes deben poder tomar medicamentos por vía oral.
14. Las mujeres con potencial de procrear (MCP) deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo en suero dentro de las 72 horas previas al inicio del tratamiento del estudio.

Las MCP deben aceptar usar anticoncepción adecuada como se describe a continuación desde la visita de cribado hasta al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo del Centro de Cáncer MD Anderson [MDACC] Política Institucional # CLN1114). Esto incluye a todas las pacientes mujeres, entre el inicio de la menstruación (tan temprano como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la paciente presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

• Posmenopáusica (sin menstruación en ≥12 meses consecutivos).
• Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
• Fallo ovárico (hormona folículoestimulante y estradiol en rango menopáusico y han recibido radioterapia pélvica completa).
• Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.

Las MCP deben aceptar usar una combinación de un método anticonceptivo hormonal y no hormonal o un método no hormonal solo que sea altamente efectivo (con una tasa de fallo de <1% por año: dispositivo intrauterino de cobre) durante el período de intervención y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la intervención del estudio, o según los requisitos de la etiqueta del producto local aprobada para agentes de quimioterapia individuales, lo que sea más largo.

No se permite que las MCP usen métodos anticonceptivos hormonales solos como un método altamente efectivo de anticoncepción y deben usar un método adicional no hormonal altamente efectivo de anticoncepción.

Las MCP también deben aceptar no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción durante el mismo período. Se debe aconsejar a los participantes que busquen asesoramiento sobre la donación de óvulos y la criopreservación de células germinales antes del tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Solo Parte B: Tratamiento previo con un inhibidor de PRMT5 o metionina adenosiltransferasa 2A.
2. Pacientes que tienen un cáncer adicional conocido que está progresando o requiere tratamiento activo en el momento del inicio del tratamiento del estudio. Las excepciones incluyen carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel que ha recibido terapia potencialmente curativa y cáncer cervical in situ.
3. Pacientes con carcinomatosis meníngea, carcinomatosis leptomeníngea, compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales sintomáticas o inestables. Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales estables (definidas como asintomáticas o sin necesidad de dosis alta o creciente de corticosteroides sistémicos y sin necesidad inminente de radioterapia) son elegibles (incluyendo aquellos con metástasis cerebrales no tratadas). Si es aplicable, los pacientes deben haber completado la radioterapia cerebral y haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación asociada antes de la evaluación de elegibilidad.
4. El uso concomitante de inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450 (CYP)3A está prohibido dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el período de tratamiento del estudio. Para una lista completa de inhibidores/inductores de CYP3A, consulte: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Cualquier comorbilidad clínicamente significativa como enfermedad pulmonar no controlada, función cardíaca deteriorada conocida o enfermedad cardíaca clínicamente significativa (incluyendo pero no limitado a fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <50%, síndrome de QT largo congénito, intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia ≥480 mseg en el electrocardiograma de cribado [ECG], angina de pecho inestable ≤3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, e infarto agudo de miocardio ≤3 meses antes del inicio del tratamiento del estudio), o cualquier otra condición que pueda comprometer la participación del paciente en el estudio.

6. Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

   Ejemplos de vacunas vivas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela/herpes zóster, fiebre amarilla, rabia, Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la influenza estacional para inyección son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasal (por ejemplo, FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Las vacunas COVID no vivas estarán permitidas en el estudio, pero se recomienda evitar su uso durante el primer ciclo de tratamiento (desde 3 días antes del Día 1 del Ciclo 1 hasta el Día 3 del Ciclo 2).

7. Uso concomitante de medicamentos conocidos como sustratos sensibles de la proteína de resistencia al cáncer de mama (incluyendo, pero no limitado a, rosuvastatina y sulfasalazina) o P-glucoproteína (P-gp; incluyendo, pero no limitado a, dabigatrán etexilato, digoxina, fexofenadina).
8. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia o que esperan concebir dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de cribado hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
9. Cualquier trastorno psiquiátrico, de abuso de sustancias u otro conocido que interferiría con la cooperación con los requisitos del estudio, en opinión del investigador.
10. Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
11. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los fármacos del estudio.
12. Pacientes que tienen una infección activa que requiere antibióticos intravenosos (IV).
13. Pacientes con cualquier trastorno gastrointestinal que alteraría significativamente la absorción de los fármacos del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerativas activas, náuseas no controladas, vómitos no controlados, diarrea no controlada, síndrome de malabsorción).