Badanie fazy 1b BMS-986504 w połączeniu z olaparybem u pacjentów z utratą MTAP

Kryteria włączenia:

1. Wiek ≥18 lat.
2. Wszyscy pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego lub przerzutowego guza litego, który był oporny na standardową terapię lub nie kwalifikują się do standardowej terapii i nie mają alternatywnych opcji leczenia o intencji wyleczenia w momencie rekrutacji pacjenta. W fazie eskalacji dawki kwalifikuje się każdy guz lity, ale rekrutacja będzie wzbogacona o pacjentów z rakiem dróg żółciowych (CCA) i rakiem trzustki. W fazie ekspansji farmakodynamicznej pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych (CCA) lub raka trzustki.
3. Homozygotyczna delecja MTAP wykryta za pomocą testu sekwencjonowania nowej generacji certyfikowanego przez Clinical Laboratory Improvement Amendments lub brak białka MTAP wykryty za pomocą testu immunohistochemicznego certyfikowanego przez CLIA.
4. Pacjenci w części A muszą mieć dostępną archiwalną tkankę guza do analizy retrospektywnej lub wyrazić zgodę na biopsję przed leczeniem.
5. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
6. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 (Załącznik 1).
8. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące.
9. Pacjenci w fazie ekspansji farmakodynamicznej muszą mieć chorobę mierzalną i podatną na biopsję zgodnie z kryteriami RECIST w wersji 1.1 (Załącznik 2). Pacjenci w fazie eskalacji dawki mogą mieć chorobę ocenialną lub mierzalną.
10. Pacjenci muszą mieć odpowiedni okres przerwy od poprzedniej terapii w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego: 3 tygodnie od jakiegokolwiek leczenia ukierunkowanego na kontrolę ogólnoustrojową guza; 5 okresów półtrwania od małych cząsteczkowych leków celowanych i ≥ 2 tygodnie od radioterapii (z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu przerzutów do mózgu za pomocą Gamma Knife; w tych przypadkach wymagane jest > 1 tygodnia). Dopuszcza się radioterapię paliatywną dla istniejącej wcześniej zmiany, pod warunkiem że nie zakłóca ona oceny zmian docelowych guza (np. zmiana poddawana napromienianiu nie może być miejscem mierzalnej choroby).
11. Pacjenci muszą wyzdrowieć z toksyczności poprzedniej terapii przeciwnowotworowej (toksyczność stopnia ≤ 1), z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej.

12. Prawidłowa funkcja narządów i szpiku kostnego, zdefiniowana poniżej, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Płytki krwi ≥ 100 000/mm³
    • Prawidłowa funkcja nerek: Szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej ≥ 50 mL/min/1,73 m² według równania Chronic Disease Epidemiology Collaboration; szacowany klirens kreatyniny ≥50 mL/min (obliczony przy użyciu standardowej metody instytucjonalnej).
    • Prawidłowa funkcja wątroby: Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); Dopuszcza się pacjentów z zespołem Gilberta z całkowitą bilirubiną ≤ 2,0 × GGN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy; Aminotransferaza asparaginianowa/ALT ≤ 3 × instytucjonalna GGN lub ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby.
    • Dla pacjentów nie otrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego: międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤1,5 × GGN. Dla pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego.
13. Pacjenci muszą być w stanie przyjmować leki doustnie (PO).
14. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji, jak opisano poniżej, od wizyty przesiewowej przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego. (Patrz: Polityka oceny ciąży MD Anderson Cancer Center [MDACC] Polityka instytucjonalna nr CLN1114). Dotyczy to wszystkich pacjentek płci żeńskiej, od wystąpienia miesiączki (nawet w wieku 8 lat) do 55 lat, chyba że pacjentka ma zastosowalny czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

• Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez ≥ 12 kolejnych miesięcy).
• Wywiad histerektomii lub obustronnego wycięcia jajników i jajowodów.
• Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym oraz przebyta radioterapia całej miednicy).
• Wywiad podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zgodzić się na stosowanie kombinacji hormonalnej i niehormonalnej metody antykoncepcji lub samej niehormonalnej metody, która jest wysoce skuteczna (ze wskaźnikiem niepowodzenia < 1% rocznie: miedziana wkładka wewnątrzmaciczna) w okresie interwencji i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce interwencji badawczej, lub zgodnie z zatwierdzonymi lokalnymi wymaganiami dotyczącymi etykiet produktów dla poszczególnych środków chemioterapeutycznych, w zależności od tego, który okres jest dłuższy.

Kobietom w wieku rozrodczym (WOCBP) nie wolno stosować samych hormonalnych metod antykoncepcji jako wysoce skutecznej metody i muszą one stosować dodatkową niehormonalną, wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą również zgodzić się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych przez ten sam okres. Uczestniczki powinny otrzymać zalecenie, aby przed leczeniem zasięgnąć porady dotyczącej oddawania komórek jajowych i krioprezerwacji komórek rozrodczych.

Kryteria wykluczenia:

1. Tylko część B: Wcześniejsze leczenie inhibitorem PRMT5 lub metioninowej adenozylotransferazy 2A.
2. Pacjenci, u których stwierdzono dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany potencjalnie leczniczej terapii, oraz raka szyjki macicy in situ.
3. Pacjenci z rakowatością opon mózgowo-rdzeniowych, rakowatością opon miękkich, uciskiem rdzenia kręgowego lub objawowymi lub niestabilnymi przerzutami do mózgu. Uwaga: Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu (zdefiniowanymi jako bezobjawowe lub bez konieczności stosowania wysokich dawek lub zwiększania dawek kortykosteroidów ogólnoustrojowych i bez pilnej potrzeby radioterapii) są uprawnieni (w tym ci z nieleczonymi przerzutami do mózgu). Jeśli dotyczy, pacjenci muszą ukończyć radioterapię mózgu i odpowiednio wyzdrowieć z wszelkich związanych z tym toksyczności i/lub powikłań przed oceną kwalifikacyjną.
4. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 (CYP)3A jest zabronione w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia badawczego i w trakcie okresu leczenia badawczego. Aby zapoznać się z kompletną listą inhibitorów/induktorów CYP3A, patrz: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Jakiekolwiek klinicznie istotne choroby współistniejące, takie jak niekontrolowana choroba płuc, znana upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca (w tym, ale nie ograniczając się do: znana frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%, wrodzony zespół długiego QT, skorygowany odstęp QT przy użyciu wzoru Fridericia ≥ 480 ms w badaniu elektrokardiograficznym [EKG] przesiewowym, niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia badawczego oraz ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia badawczego) lub jakikolwiek inny stan, który mógłby zagrozić udziałowi pacjenta w badaniu.

6. Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.

   Przykłady żywych szczepionek obejmują, ale nie ograniczają się do: odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej/półpaśca, żółtej febry, wścieklizny, szczepionki BCG (Bacille Calmette-Guérin) i szczepionki przeciw tyfusowi. Sezonowe szczepionki przeciw grypie do wstrzykiwań są zazwyczaj szczepionkami zawierającymi zabite wirusy i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Nieżywe szczepionki przeciw COVID będą dozwolone w badaniu, ale zaleca się unikanie ich stosowania w trakcie pierwszego cyklu leczenia (od 3 dni przed cyklem 1 dzień 1 do cyklu 2 dzień 3).

7. Jednoczesne stosowanie leków znanych jako wrażliwe substraty białka oporności na raka piersi (w tym, ale nie ograniczając się do, rosuwastatyny i sulfasalazyny) lub glikoproteiny P (P-gp; w tym, ale nie ograniczając się do, dabigatranu eteksylanu, digoksyny, feksofenadyny).
8. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej do 7 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.
9. Jakiekolwiek znane zaburzenia psychiczne, nadużywanie substancji lub inne zaburzenia, które mogłyby zakłócać współpracę z wymaganiami badania, w opinii badacza.
10. Pacjenci, którzy otrzymują jakiekolwiek inne środki badawcze.
11. Wywiad reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do leków badawczych.
12. Pacjenci, którzy mają aktywną infekcję wymagającą antybiotyków dożylnych (IV).
13. Pacjenci z jakimikolwiek zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które znacząco zmieniałyby wchłanianie leków badawczych (np. aktywne choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, niekontrolowane wymioty, niekontrolowana biegunka, zespół złego wchłaniania).