Fase 1b-forsøg med BMS-986504 i kombination med olaparib til patienter med MTAP-tab

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Alle patienter skal have en histologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk solid tumor, der har været refraktær over for standardbehandling, eller som ikke er egnet til standardbehandling, og som ikke har nogen alternative kurative behandlingsmuligheder på tidspunktet for patientindskrivning. For dosiseskaleringen er enhver solid tumor berettiget, men indskrivningen vil blive beriget for CCA og pancreascancer. For den farmakodynamiske ekspansion skal patienterne have histologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk CCA eller pancreascancer.
3. Homozygot deletion af MTAP påvist ved en Clinical Laboratory Improvement Amendments-certificeret næste-generations sekventeringstest eller fravær af MTAP-protein påvist ved en CLIA-certificeret immunohistokemisk test.
4. Patienter i del A skal have arkiveret tumorgevæbe til rådighed til retrospektiv analyse eller acceptere en præbehandlingsbiopsi.
5. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
6. Evne til at overholde studiekonceptet efter forskerens skøn.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 (Bilag 1).
8. Forventet levetid ≥3 måneder.
9. Patienter i den farmakodynamiske ekspansion skal have målbar og biopsierbar sygdom ifølge RECIST v1.1 (Bilag 2). Patienter i dosiseskaleringen kan have evaluerbar eller målbar sygdom.
10. Patienter skal have tilstrækkelig udvaskeperiode fra tidligere behandling på tidspunktet for studiebehandlingens start: 3 uger fra enhver behandling specifikt til systemisk tumor kontrol: 5 halveringstider fra småmolekylære målrettede agenser og ≥ 2 uger fra strålebehandling (undtagen for patienter med hjerne metastasebehandling med Gamma Knife; i disse tilfælde kræves > 1 uge). Palliativ strålebehandling er tilladt for en eksisterende læsion, forudsat at den ikke forstyrrer vurderingen af tumor målområder (f.eks. må den læsion, der skal bestråles, ikke være et sted med målbar sygdom).
11. Patienter skal være kommet sig over toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling (grad ≤ 1 toksicitet) undtagen for hårtab og perifer neuropati.

12. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor inden for 28 dage før studiebehandlingens start:

    • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Thrombocytter ≥ 100.000/mm³
    • Tilstrækkelig nyrefunktion: Estimerede glomerulære filtrationsrate ≥ 50 mL/min/1,73 m² ved Chronic Disease Epidemiology Collaboration-ligningen; estimeret kreatinin clearance ≥50 mL/min (beregnet ved hjælp af institutions standardmetode).
    • Tilstrækkelig leverfunktion: Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); Patienter med Gilberts syndrom med total bilirubin ≤ 2,0 × ULN og direkte bilirubin inden for normale grænser er tilladt; Aspartataminotransferase/ALT ≤ 3 × institutionens ULN eller ≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser.
    • For patienter, der ikke modtager terapeutisk antikoagulation: international normaliseret forhold eller aktiveret partial thromboplastin tid ≤1,5 × ULN. For patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation: stabil antikoagulationsregime.
13. Patienter skal være i stand til at tage PO-medicin.
14. Kvinder i den fertile alder (WOCBP) skal have et negativt serum graviditetstestresultat inden for 72 timer før studiebehandlingens start.

WOCBP skal acceptere at bruge tilstrækkelig prævention som beskrevet nedenfor fra screeningsbesøget gennem mindst 6 måneder efter den sidste dosis studiebehandling. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige patienter, mellem menstruationsstart (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten har en relevant udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:

• Postmenopausal (ingen menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder).
• Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovarieinsufficiens (follikelstimulerende hormon og estradiol i menopausale områder og har modtaget hel pelvic strålebehandling).
• Historie med bilateral tubal ligatur eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.

WOCBP skal acceptere at bruge en kombination af en hormonel og en ikke-hormonel præventionsmetode eller en ikke-hormonel metode alene, der er meget effektiv (med en fiaskorate på < 1% om året: kobberspiral) under interventionsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis studieintervention, eller i henhold til godkendte lokale produktmærkningskrav for individuelle kemoterapeutiske agenser, alt efter hvad der er længst.

WOCBP må ikke bruge hormonelle præventionsmetoder alene som en meget effektiv præventionsmetode og skal bruge en yderligere ikke-hormonel meget effektiv præventionsmetode.

WOCBP skal også acceptere ikke at donere æg (ova, oocytter) til reproduktionsformål i samme periode. Deltagere bør rådgives om ægdonation og kryokonservering af kimeceller før behandling.

Eksklusionskriterier:

1. Kun del B: Tidligere behandling med en PRMT5 eller methionine adenosyltransferase 2A inhibitor.
2. Patienter, der har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv eller kræver aktiv behandling på tidspunktet for studiebehandlingens start. Undtagelser inkluderer basalcellecarcinom i huden, planocellulært carcinom i huden, der har gennemgået potentielt kurativ behandling, og cervikal cancer in situ.
3. Patienter med meningeal carcinomatose, leptomeningeal carcinomatose, rygmarvskompression eller symptomatiske eller ustabile hjerne metastaser. Bemærk: Patienter med stabile hjerne metastaser (defineret som asymptomatiske eller uden behov for høj dosis eller stigende dosis systemiske kortikosteroider og uden umiddelbart behov for strålebehandling) er berettigede (inklusive dem med ubehandlede hjerne metastaser). Hvis relevant, skal patienter have afsluttet hjerne strålebehandling og være tilstrækkeligt kommet sig over eventuelle associerede toksiciteter og/eller komplikationer før berettigelsesvurdering.
4. Samtidig brug af stærke cytochrom P450 (CYP)3A hæmmere eller induktorer er forbudt inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før studiebehandlingens start og under studiebehandlingsperioden. For en omfattende liste over CYP3A hæmmere/induktorer, se: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Eventuelle klinisk signifikante komorbiditeter såsom ukontrolleret lungesygdom, kendt nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom (inklusive men ikke begrænset til kendt venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50%, medfødt lang QT-syndrom, korrigeret QT-interval ved brug af Fridericias formel ≥ 480 msek på screening elektrokardiogram [EKG], ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før studiebehandlingens start, og akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før studiebehandlingens start), eller enhver anden tilstand, der kunne kompromittere patientens deltagelse i studiet.

6. Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før studiebehandlingens start.

   Eksempler på levende vacciner inkluderer, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin (BCG) og tyfus vaccine. Sæsonbestemte influenza vacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenza vacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Ikke-levende COVID vacciner vil være tilladt i studiet, men det anbefales at undgå deres brug under den første behandlingscyklus (fra 3 dage før cyklus 1 dag 1 gennem cyklus 2 dag 3).

7. Samtidig brug af medicin kendt for at være følsomme substrater af brystkræftresistensprotein (inklusive, men ikke begrænset til, rosuvastatin og sulfasalazin) eller P-glycoprotein (P-gp; inklusive, men ikke begrænset til, dabigatran etexilat, digoxin, fexofenadin).
8. Patienter, der er gravide eller ammer eller forventer at blive gravide inden for studiet forventede varighed, startende med screeningsbesøget gennem 7 måneder efter den sidste dosis studiebehandling.
9. Eventuel kendt psykisk lidelse, stofmisbrug eller anden lidelse, der vil forstyrre samarbejdet med studiekravene efter forskerens mening.
10. Patienter, der modtager andre undersøgelsesagenser.
11. Historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som studiepræparaterne.
12. Patienter, der har en aktiv infektion, der kræver intravenøse (IV) antibiotika.
13. Patienter med enhver gastrointestinal lidelse, der ville ændre absorptionen af studiepræparaterne signifikant (f.eks. aktiv ulcerativ sygdom, ukontrolleret kvalme, ukontrolleret opkastning, ukontrolleret diarré, malabsorptionssyndrom).