Phase-1b-Studie von BMS-986504 in Kombination mit Olaparib bei Patienten mit MTAP-Verlust

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre.
2. Alle Patienten müssen einen histologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumor haben, der gegenüber der Standardtherapie refraktär war oder für eine Standardtherapie nicht infrage kommt und zum Zeitpunkt der Patientenaufnahme keine alternativen kurativen Behandlungsoptionen bietet. Für die Dosis-Eskalation ist jeder solide Tumor geeignet, aber die Aufnahme wird für CCA und Bauchspeicheldrüsenkrebs angereichert. Für die pharmakodynamische Erweiterung müssen Patienten einen histologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten CCA oder Bauchspeicheldrüsenkrebs haben.
3. Homozygote Deletion von MTAP, nachgewiesen durch einen nach Clinical Laboratory Improvement Amendments zertifizierten Next-Generation-Sequencing-Test, oder Fehlen des MTAP-Proteins, nachgewiesen durch einen nach CLIA zertifizierten Immunhistochemie-Test.
4. Patienten in Teil A müssen archiviertes Tumorgewebe für eine retrospektive Analyse verfügbar haben oder einer Biopsie vor der Behandlung zustimmen.
5. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben.
6. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfers einzuhalten.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus von 0 oder 1 (Anhang 1).
8. Lebenserwartung ≥3 Monate.
9. Patienten in der pharmakodynamischen Erweiterung müssen nach RECIST v1.1 (Anhang 2) messbare und biopsiefähige Erkrankungen haben. Patienten in der Dosis-Eskalation können auswertbare oder messbare Erkrankungen haben.
10. Patienten müssen vor Studienbehandlungsbeginn eine angemessene Auswaschphase nach vorheriger Therapie haben: 3 Wochen nach jeder Behandlung speziell zur systemischen Tumorkontrolle; 5 Halbwertszeiten nach kleinen molekularen zielgerichteten Wirkstoffen und ≥ 2 Wochen nach Strahlentherapie (außer bei Patienten mit Hirnmetastasenbehandlung mit Gamma Knife; in diesen Fällen > 1 Woche). Palliative Strahlentherapie ist für eine bestehende Läsion erlaubt, sofern sie die Beurteilung von Tumorziel-Läsionen nicht beeinträchtigt (z. B. darf die zu bestrahlende Läsion kein Ort messbarer Erkrankung sein).
11. Patienten müssen sich von Toxizitäten vorheriger Antikrebstherapie erholt haben (Toxizität Grad ≤ 1), außer bei Alopezie und peripherer Neuropathie.

12. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, wie unten definiert, innerhalb von 28 Tagen vor Studienbehandlungsbeginn:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Thrombozyten ≥ 100.000/mm³
    • Angemessene Nierenfunktion: Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 50 mL/min/1,73 m² nach der Chronic Disease Epidemiology Collaboration-Gleichung; geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (berechnet mit institutseigener Standardmethode).
    • Angemessene Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Patienten mit Gilbert-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 2,0 × ULN und direktem Bilirubin innerhalb normaler Grenzen sind erlaubt; Aspartat-Aminotransferase/ALT ≤ 3 × institutseigene ULN oder ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen.
    • Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: International Normalized Ratio oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN. Für Patienten mit therapeutischer Antikoagulation: Stabiles Antikoagulanzien-Regime.
13. Patienten müssen PO-Medikamente einnehmen können.
14. Frauen mit Kinderwunsch (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor Studienbehandlungsbeginn ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

WOCBP müssen von der Screening-Untersuchung bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine angemessene Empfängnisverhütung wie unten beschrieben anwenden. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutionsrichtlinie # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Patienten zwischen Beginn der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, sofern kein Ausschlussfaktor vorliegt, wie einer der folgenden:

• Postmenopausal (keine Menstruation in ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
• Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
• Ovarialinsuffizienz (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich und Ganzbecken-Bestrahlungstherapie erhalten).
• Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.

WOCBP müssen während der Interventionsperiode und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienintervention oder gemäß den zugelassenen lokalen Produktkennzeichnungsanforderungen für einzelne Chemotherapeutika, je nachdem, was länger ist, eine Kombination aus hormoneller und nicht-hormoneller Verhütungsmethode oder eine alleinige nicht-hormonelle Methode anwenden, die hochwirksam ist (mit einer Versagensrate von < 1% pro Jahr: Kupfer-Spirale).

WOCBP dürfen hormonelle Verhütungsmethoden allein nicht als hochwirksame Verhütungsmethode verwenden und müssen eine zusätzliche nicht-hormonelle hochwirksame Verhütungsmethode anwenden.

WOCBP müssen auch zustimmen, für denselben Zeitraum keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Reproduktion zu spenden. Teilnehmer sollten vor der Behandlung über Eizellspende und Kryokonservierung von Keimzellen beraten werden.

Ausschlusskriterien:

1. Nur Teil B: Vorherige Behandlung mit einem PRMT5- oder Methionin-Adenosyltransferase-2A-Inhibitor.
2. Patienten mit einer bekannten zusätzlichen Malignität, die zum Zeitpunkt des Studienbehandlungsbeginns fortschreitet oder aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut nach potenziell kurativer Therapie und in-situ-Zervixkarzinom.
3. Patienten mit meningealer Karzinomatose, leptomeningealer Karzinomatose, Rückenmarkskompression oder symptomatischen oder instabilen Hirnmetastasen. Hinweis: Patienten mit stabilen Hirnmetastasen (definiert als asymptomatisch oder ohne Bedarf für hohe oder steigende Dosen systemischer Kortikosteroide und ohne unmittelbaren Bedarf an Strahlentherapie) sind geeignet (einschließlich solcher mit unbehandelten Hirnmetastasen). Falls zutreffend, müssen Patienten die Hirnstrahlentherapie abgeschlossen und sich angemessen von damit verbundenen Toxizitäten und/oder Komplikationen erholt haben, bevor die Eignung bewertet wird.
4. Begleitende Anwendung starker Cytochrom P450 (CYP)3A-Inhibitoren oder -Induktoren ist innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor Studienbehandlungsbeginn und während der Studienbehandlungsperiode verboten. Für eine umfassende Liste von CYP3A-Inhibitoren/Induktoren siehe: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Jede klinisch signifikante Komorbidität wie unkontrollierte Lungenerkrankung, bekannte eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50%, angeborenes Long-QT-Syndrom, korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia-Formel ≥ 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm [EKG], instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Studienbehandlungsbeginn und akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Studienbehandlungsbeginn) oder jede andere Erkrankung, die die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte.

6. Behandlung mit einem lebenden, abgeschwächten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlungsbeginn.

   Beispiele für Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster, Gelbfieber, Tollwut, Bacille Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind in der Regel Totimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. FluMist®) Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt. Nicht-lebende COVID-Impfstoffe sind in der Studie erlaubt, aber es wird empfohlen, ihre Anwendung während des ersten Behandlungszyklus zu vermeiden (von 3 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 bis Zyklus 2 Tag 3).

7. Begleitende Anwendung von Medikamenten, die als sensitive Substrate des Brustkrebs-Resistenzproteins (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rosuvastatin und Sulfasalazin) oder P-Glykoprotein (P-gp; einschließlich, aber nicht beschränkt auf Dabigatran-Etexilat, Digoxin, Fexofenadin) bekannt sind.
8. Patienten, die schwanger sind oder stillen oder innerhalb der projizierten Studiendauer, beginnend mit der Screening-Untersuchung bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, eine Schwangerschaft planen.
9. Jede bekannte psychiatrische Erkrankung, Substanzmissbrauch oder andere Störung, die nach Meinung des Prüfers die Zusammenarbeit mit den Studienanforderungen beeinträchtigen würde.
10. Patienten, die andere experimentelle Wirkstoffe erhalten.
11. Anamnese von allergischen Reaktionen auf Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die Studienmedikamente.
12. Patienten mit einer aktiven Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert.
13. Patienten mit einer gastrointestinalen Störung, die die Absorption der Studienmedikamente signifikant verändern würde (z. B. aktive ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, unkontrolliertes Erbrechen, unkontrollierter Durchfall, Malabsorptionssyndrom).