Studio di Fase 1b di BMS-986504 in Combinazione con Olaparib in Pazienti con Perdita di MTAP

Criteri di inclusione:

1. Età ≥18 anni.
2. Tutti i pazienti devono avere un tumore solido avanzato o metastatico confermato istologicamente che sia stato refrattario alla terapia standard o non siano eleggibili per la terapia standard e non abbiano opzioni di trattamento alternative con intento curativo al momento dell'arruolamento del paziente. Per l'escalation di dose, qualsiasi tumore solido è eleggibile, ma l'arruolamento sarà arricchito per CCA e cancro pancreatico. Per l'espansione farmacodinamica, i pazienti devono avere CCA o cancro pancreatico avanzato o metastatico confermato istologicamente.
3. Delezione omozigote di MTAP rilevata da test di sequenziamento di nuova generazione certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o assenza della proteina MTAP rilevata da test di immunoistochimica certificato CLIA.
4. I pazienti della Parte A devono avere tessuto tumorale archiviato disponibile per analisi retrospettiva o accettare una biopsia pre-trattamento.
5. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
6. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, secondo il giudizio dello sperimentatore.
7. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 (Appendice 1).
8. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
9. I pazienti nell'espansione farmacodinamica devono avere malattia misurabile e biopsiabile secondo i criteri RECIST v1.1 (Appendice 2). I pazienti nell'escalation di dose possono avere malattia valutabile o misurabile.
10. I pazienti devono avere un adeguato periodo di washout dalla terapia precedente al momento dell'inizio del trattamento dello studio: 3 settimane da qualsiasi trattamento specifico per il controllo sistemico del tumore; 5 emivite da agenti mirati a piccole molecole e ≥ 2 settimane da radioterapia (tranne per i pazienti con trattamento di metastasi cerebrali con Gamma Knife; in questi casi, > 1 settimana è richiesta). La radioterapia palliativa è consentita per una lesione preesistente, purché non interferisca con la valutazione delle lesioni tumorali target (ad esempio, la lesione da irradiare non deve essere un sito di malattia misurabile).
11. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità della precedente terapia antitumorale (tossicità di Grado ≤1) tranne che per alopecia e neuropatia periferica.

12. Funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento dello studio:

    • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Piastrine ≥ 100.000/mm3
    • Funzione renale adeguata: Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≥ 50 mL/min/1,73 m2 con l'equazione Chronic Disease Epidemiology Collaboration; clearance della creatinina stimata ≥50 mL/min (calcolata utilizzando il metodo standard istituzionale).
    • Funzione epatica adeguata: Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN); Sono consentiti pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN e bilirubina diretta entro limiti normali; Aspartato aminotransferasi/ALT ≤ 3 × ULN istituzionale o ≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche.
    • Per pazienti non in terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤1,5 × ULN. Per pazienti in terapia anticoagulante: regime anticoagulante stabile.
13. I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale.
14. Donne in età fertile (WOCBP) devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierologico entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento dello studio.

Le WOCBP devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione come descritto di seguito dalla visita di screening fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio. (Riferirsi alla Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le pazienti di sesso femminile, tra l'esordio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che la paziente presenti un fattore esclusivo applicabile che può essere uno dei seguenti:

• Postmenopausa (nessuna mestruazione in ≥ 12 mesi consecutivi).
• Storia di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
• Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale e aver ricevuto radioterapia pelvica totale).
• Storia di legatura delle tube bilaterale o altro intervento chirurgico di sterilizzazione.

Le WOCBP devono accettare di utilizzare una combinazione di un metodo contraccettivo ormonale e non ormonale o un metodo non ormonale da solo altamente efficace (con un tasso di fallimento di < 1% all'anno: dispositivo intrauterino di rame) durante il periodo di intervento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio, o secondo i requisiti dell'etichetta del prodotto locale approvata per i singoli agenti chemioterapici, a seconda di quale sia più lungo.

Alle WOCBP non è consentito utilizzare metodi contraccettivi ormonali da soli come metodo altamente efficace di contraccezione e devono utilizzare un ulteriore metodo non ormonale altamente efficace di contraccezione.

Le WOCBP devono anche accettare di non donare ovociti (uova, oociti) a scopo riproduttivo per lo stesso periodo. Si consiglia ai partecipanti di chiedere consiglio sulla donazione di ovociti e sulla crioconservazione delle cellule germinali prima del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Solo Parte B: Trattamento precedente con un inibitore di PRMT5 o metionina adenosiltransferasi 2A.
2. Pazienti con una neoplasia aggiuntiva nota in progressione o che richiede trattamento attivo al momento dell'inizio del trattamento dello studio. Eccezioni includono carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito terapia potenzialmente curativa e cancro cervicale in situ.
3. Pazienti con carcinomatosi meningea, carcinomatosi leptomeningea, compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali sintomatiche o instabili. Nota: Pazienti con metastasi cerebrali stabili (definite asintomatiche o senza necessità di corticosteroidi sistemici ad alte dosi o a dosi crescenti e senza imminente necessità di radioterapia) sono eleggibili (inclusi quelli con metastasi cerebrali non trattate). Se applicabile, i pazienti devono aver completato la radioterapia cerebrale e essersi ripresi adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza associata prima della valutazione di eleggibilità.
4. L'uso concomitante di forti inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP)3A è vietato entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima dell'inizio del trattamento dello studio e durante il periodo di trattamento dello studio. Per un elenco completo di inibitori/induttori di CYP3A, fare riferimento a: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Qualsiasi comorbidità clinicamente significativa come malattia polmonare non controllata, funzione cardiaca compromessa nota o malattia cardiaca clinicamente significativa (inclusi ma non limitati a frazione di eiezione ventricolare sinistra nota < 50%, sindrome del QT lungo congenita, intervallo QT corretto usando la formula di Fridericia ≥ 480 msec all'elettrocardiogramma [ECG] di screening, angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio e infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio), o qualsiasi altra condizione che potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio.

6. Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.

   Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, Bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini stagionali antinfluenzali iniettabili sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. I vaccini COVID non vivi saranno consentiti nello studio, ma si raccomanda di evitarne l'uso durante il primo ciclo di trattamento (da 3 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 fino al Giorno 3 del Ciclo 2).

7. Uso concomitante di farmaci noti come substrati sensibili della proteina di resistenza al cancro al seno (inclusi, ma non limitati a, rosuvastatina e sulfasalazina) o della P-glicoproteina (P-gp; inclusi, ma non limitati a, dabigatran etexilato, digossina, fexofenadina).
8. Pazienti in gravidanza o allattamento o che prevedono di concepire durante la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.
9. Qualsiasi disturbo psichiatrico, di abuso di sostanze o altro noto che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio.
10. Pazienti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente sperimentale.
11. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ai farmaci dello studio.
12. Pazienti con un'infezione attiva che richiede antibiotici per via endovenosa (IV).
13. Pazienti con qualsiasi disturbo gastrointestinale che altererebbe significativamente l'assorbimento dei farmaci dello studio (es. malattie ulcerative attive, nausea non controllata, vomito non controllato, diarrea non controllata, sindrome da malassorbimento).