BMS-986504联合奥拉帕利治疗MTAP缺失患者的1b期试验

纳入标准：

1. 年龄≥18岁。
2. 所有患者必须具有组织学确认的晚期或转移性实体瘤，且对标准治疗无效，或不符合标准治疗条件，并且在患者入组时无其他治愈性治疗方案可选。 剂量递增阶段：任何实体瘤均符合条件，但将优先纳入胆管癌（CCA）和胰腺癌患者。 药效学扩展阶段：患者必须具有组织学确认的晚期或转移性CCA或胰腺癌。
3. 通过临床实验室改进修正案（CLIA）认证的下一代测序检测检测到MTAP纯合缺失，或通过CLIA认证的免疫组化检测检测到MTAP蛋白缺失。
4. A部分的患者必须有存档的肿瘤组织可用于回顾性分析，或同意进行预处理活检。
5. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
6. 根据研究者的判断，能够遵守研究方案。
7. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1（附录1）。
8. 预期寿命≥3个月。
9. 药效学扩展阶段的患者必须根据RECIST v1.1标准（附录2）具有可测量且可活检的疾病。 剂量递增阶段的患者可以具有可评估或可测量的疾病。
10. 患者在研究治疗开始时必须已完成先前治疗的充分洗脱期：距离任何针对系统性肿瘤控制的治疗3周；距离小分子靶向药物5个半衰期；距离放疗≥2周（接受伽玛刀治疗的脑转移患者除外，此类患者需要>1周）。 允许对预先存在的病灶进行姑息性放疗，前提是不干扰肿瘤靶病灶的评估（例如，接受照射的病灶不得是可测量疾病的部位）。
11. 患者必须已从先前抗癌治疗的毒性中恢复（毒性等级≤1级），脱发和周围神经病变除外。

12. 在研究治疗开始前28天内，器官和骨髓功能达到以下定义的标准：

    • 血红蛋白≥9.0 g/dL
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/mm³
    • 血小板≥100,000/mm³
    • 肾功能充足：根据慢性病流行病学协作方程估算的肾小球滤过率≥50 mL/min/1.73 m²；估算的肌酐清除率≥50 mL/min（使用机构标准方法计算）。
    • 肝功能充足：总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；允许吉尔伯特综合征患者总胆红素≤2.0×ULN且直接胆红素在正常范围内；天冬氨酸氨基转移酶/ALT≤3×机构ULN，或对于肝转移患者≤5×ULN。
    • 对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：国际标准化比值或活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN。 对于接受治疗性抗凝治疗的患者：稳定的抗凝治疗方案。
13. 患者必须能够口服药物。
14. 有生育能力的女性（WOCBP）在研究治疗开始前72小时内必须获得血清妊娠试验阴性结果。

WOCBP必须同意从筛选访视开始，直至最后一次研究治疗后至少6个月内，使用如下所述的充分避孕措施。 （参考MD安德森癌症中心妊娠评估政策机构政策# CLN1114）。 这包括所有从月经初潮（最早8岁）至55岁的女性患者，除非患者存在适用的排除因素，可能包括以下之一：

• 绝经后（连续≥12个月无月经）。
• 有子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
• 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，并曾接受全盆腔放疗）。
• 有双侧输卵管结扎或其他手术绝育史。

WOCBP必须同意在干预期间以及最后一次研究干预后至少6个月内，使用激素和非激素避孕方法组合或单独使用一种高效的非激素方法（年失败率<1%：如铜宫内节育器），或根据批准的当地产品标签对个别化疗药物的要求，以时间较长者为准。

不允许WOCBP单独使用激素避孕方法作为高效避孕方法，必须额外使用一种高效的非激素避孕方法。

WOCBP还必须同意在同一时期内不为生殖目的捐献卵子（卵细胞）。 应建议参与者在治疗前咨询卵子捐献和生殖细胞冷冻保存事宜。

排除标准：

1. 仅限B部分：既往接受过PRMT5或甲硫氨酸腺苷转移酶2A抑制剂治疗。
2. 在研究治疗开始时已知患有正在进展或需要积极治疗的额外恶性肿瘤的患者。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、已接受潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌以及宫颈原位癌。
3. 患有脑膜癌病、软脑膜癌病、脊髓压迫或有症状或不稳定的脑转移的患者。 注：患有稳定脑转移（定义为无症状或无需大剂量或增加剂量全身性皮质类固醇治疗且无需紧急放疗）的患者符合条件（包括未经治疗的脑转移患者）。 如适用，患者必须在资格评估前已完成脑部放疗，并从任何相关毒性和/或并发症中充分恢复。
4. 在研究治疗开始前14天或5个半衰期内（以较长者为准）以及研究治疗期间，禁止同时使用强效细胞色素P450（CYP）3A抑制剂或诱导剂。 有关CYP3A抑制剂/诱导剂的完整列表，请参考：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers。
5. 任何具有临床意义的合并症，如未受控制的肺部疾病、已知心脏功能受损或具有临床意义的心脏疾病（包括但不限于已知左心室射血分数<50%、先天性长QT综合征、筛查心电图使用Fridericia公式校正的QT间期≥480毫秒、研究治疗开始前≤3个月的不稳定型心绞痛、研究治疗开始前≤3个月的急性心肌梗死），或任何可能损害患者参与研究的其他状况。

6. 在研究治疗开始前4周内接受过减毒活疫苗接种。

   活疫苗示例包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（如FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。 非活性的COVID疫苗在研究期间允许使用，但建议在第一个治疗周期内（从周期1第1天前3天至周期2第3天）避免使用。

7. 同时使用已知为乳腺癌耐药蛋白敏感底物的药物（包括但不限于瑞舒伐他汀和柳氮磺吡啶）或P-糖蛋白（P-gp；包括但不限于达比加群酯、地高辛、非索非那定）。
8. 患者处于妊娠期或哺乳期，或预计在研究预计持续时间内（从筛选访视开始至最后一次研究治疗后7个月）怀孕。
9. 根据研究者的意见，存在任何已知的精神疾病、物质滥用或其他可能干扰与研究要求合作的障碍。
10. 正在接受任何其他研究性药物治疗的患者。
11. 对与研究药物化学或生物结构相似的化合物有过敏反应史。
12. 患有需要静脉注射（IV）抗生素治疗的活跃感染的患者。
13. 患有任何会显著改变研究药物吸收的胃肠道疾病的患者（例如，活动性溃疡性疾病、未受控制的恶心、未受控制的呕吐、未受控制的腹泻、吸收不良综合征）。