Fase 1b-studie van BMS-986504 in combinatie met olaparib bij patiënten met MTAP-verlies

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.
2. Alle patiënten moeten een histologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd solide tumor hebben dat refractair is voor standaardtherapie of niet in aanmerking komen voor standaardtherapie en geen alternatieve curatief bedoelde behandelingsopties hebben op het moment van inschrijving van de patiënt. Voor de dosis-escalatie is elke solide tumor in aanmerking, maar inschrijving wordt verrijkt voor CCA en pancreaskanker. Voor de farmacodynamische uitbreiding moeten patiënten histologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd CCA of pancreaskanker hebben.
3. Homozygote deletie van MTAP zoals gedetecteerd door een Clinical Laboratory Improvement Amendments-gecertificeerde next-generation sequencing-test of afwezigheid van MTAP-eiwit zoals gedetecteerd door een CLIA-gecertificeerde immunohistochemie-test.
4. Patiënten in Deel A moeten gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar hebben voor retrospectieve analyse of akkoord gaan met een pre-behandelingsbiopsie.
5. Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen.
6. Vermogen om het studieprotocol na te leven, naar het oordeel van de onderzoeker.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 (Bijlage 1).
8. Levensverwachting ≥3 maanden.
9. Patiënten in de farmacodynamische uitbreiding moeten meetbare en biopsieerbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 (Bijlage 2). Patiënten in de dosis-escalatie kunnen evalueerbare of meetbare ziekte hebben.
10. Patiënten moeten voldoende uitwasperiode hebben van eerdere therapie op het moment van start van de studiebehandeling: 3 weken van elke behandeling specifiek voor systemische tumorbestrijding; 5 halfwaardetijden van kleine molecuul gerichte middelen en ≥ 2 weken van radiotherapie (behalve voor patiënten met hersenmetastasebehandeling met Gamma Knife; in deze gevallen is > 1 week vereist). Palliatieve radiotherapie is toegestaan voor een bestaande laesie, mits deze niet interfereert met de beoordeling van tumor-doellaesies (bijv. de te bestralen laesie mag geen locatie van meetbare ziekte zijn).
11. Patiënten moeten hersteld zijn van toxiciteiten van eerdere antikankertherapie (graad ≤ 1 toxiciteit) behalve alopecia en perifere neuropathie.

12. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd binnen 28 dagen voorafgaand aan start van studiebehandeling:

    • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dL
    • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm³
    • Adequate nierfunctie: Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 50 mL/min/1,73 m² volgens de Chronic Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking; geschatte creatinineklaring ≥50 mL/min (berekend met institutionele standaardmethode).
    • Adequate leverfunctie: Totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); Patiënten met het syndroom van Gilbert met totaal bilirubine ≤ 2,0 × ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan; Aspartaataminotransferase/ALT ≤ 3 × institutionele ULN of ≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen.
    • Voor patiënten die geen therapeutische anticoagulatie krijgen: internationale genormaliseerde ratio of geactiveerde partiële tromboplastinetijd ≤1,5 × ULN. Voor patiënten die therapeutische anticoagulatie krijgen: stabiel anticoagulatieregime.
13. Patiënten moeten PO-medicatie kunnen innemen.
14. Vrouwen met kinderwens (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstestuitslag hebben binnen 72 uur voorafgaand aan start van studiebehandeling.

WOCBP moeten akkoord gaan met adequate anticonceptie zoals hieronder beschreven vanaf het screeningsbezoek tot ten minste 6 maanden na de laatste dosis studiebehandeling. (Raadpleeg Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke patiënten, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de patiënt een van toepassing zijnde uitsluitingsfactor heeft, wat een van de volgende kan zijn:

• Postmenopauzaal (geen menstruatie in ≥ 12 opeenvolgende maanden).
• Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
• Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en oestradiol in menopauzale bereik en hele bekkenradiotherapie hebben ondergaan).
• Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.

WOCBP moeten akkoord gaan met het gebruik van een combinatie van een hormonale en een niet-hormonale anticonceptiemethode of een niet-hormonale methode alleen die zeer effectief is (met een faalpercentage van < 1% per jaar: koperen spiraal) tijdens de interventieperiode en ten minste 6 maanden na de laatste dosis studie-interventie, of volgens goedgekeurde lokale productlabelvereisten voor individuele chemotherapie-agentia, afhankelijk van wat langer is.

WOCBP mogen hormonale anticonceptiemethoden alleen niet gebruiken als een zeer effectieve anticonceptiemethode en moeten een aanvullende niet-hormonale zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.

WOCBP moeten ook akkoord gaan met het niet doneren van eicellen (ova, oöcyten) voor reproductiedoeleinden gedurende dezelfde periode. Deelnemers moeten worden geadviseerd om advies in te winnen over eiceldonatie en cryopreservatie van kiemcellen vóór behandeling.

Exclusiecriteria:

1. Alleen Deel B: Eerdere behandeling met een PRMT5- of methionine adenosyltransferase 2A-remmer.
2. Patiënten met een bekend bijkomend maligniteit dat progressief is of actieve behandeling vereist op het moment van start van studiebehandeling. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, en in situ baarmoederhalskanker.
3. Patiënten met meningeale carcinomatose, leptomeningeale carcinomatose, ruggenmergcompressie, of symptomatische of instabiele hersenmetastasen. Opmerking: Patiënten met stabiele hersenmetastasen (gedefinieerd als asymptomatisch of geen behoefte aan hoge dosis of toenemende dosis systemische corticosteroïden en zonder dreigende behoefte aan radiotherapie) komen in aanmerking (inclusief die met onbehandelde hersenmetastasen). Indien van toepassing, moeten patiënten hersenradiotherapie hebben voltooid en voldoende hersteld zijn van eventuele geassocieerde toxiciteit en/of complicaties vóór de geschiktheidsbeoordeling.
4. Gelijktijdig gebruik van sterke cytochroom P450 (CYP)3A-remmers of -induceerders is verboden binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan start van studiebehandeling en tijdens de studiebehandelingsperiode. Voor een uitgebreide lijst van CYP3A-remmers/induceerders, raadpleeg: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Enige klinisch significante comorbiditeiten zoals ongecontroleerde longziekte, bekende verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoening (inclusief maar niet beperkt tot bekende linker ventrikel ejectiefractie < 50%, congenitaal lang QT-syndroom, gecorrigeerde QT-interval met Fridericia's formule ≥ 480 msec op screening elektrocardiogram [ECG], instabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan start van studiebehandeling, en acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan start van studiebehandeling), of enige andere aandoening die de deelname van de patiënt aan de studie in gevaar kan brengen.

6. Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan start van studiebehandeling.

   Voorbeelden van levende vaccins zijn, maar niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster, gele koorts, hondsdolheid, Bacille Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgebonden influenzavaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale influenzavaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Niet-levende COVID-vaccins zijn toegestaan in de studie, maar het wordt aanbevolen om het gebruik ervan te vermijden tijdens de eerste behandelingscyclus (van 3 dagen voor Cyclus 1 Dag 1 tot Cyclus 2 Dag 3).

7. Gelijktijdig gebruik van medicijnen die bekende gevoelige substraten zijn van borstkankerresistentie-eiwit (inclusief, maar niet beperkt tot, rosuvastatine en sulfasalazine) of P-glycoproteïne (P-gp; inclusief, maar niet beperkt tot, dabigatran etexilaat, digoxine, fexofenadine).
8. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of verwachten zwanger te worden binnen de geprojecteerde duur van de studie, beginnend met het screeningsbezoek tot 7 maanden na de laatste dosis studiebehandeling.
9. Enige bekende psychiatrische, middelenmisbruik- of andere stoornis die volgens de onderzoeker de samenwerking met de vereisten van de studie zou verstoren.
10. Patiënten die andere experimentele middelen ontvangen.
11. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de studiemedicijnen.
12. Patiënten met een actieve infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist.
13. Patiënten met enige gastro-intestinale aandoening die de absorptie van de studiemedicijnen significant zou veranderen (bijv. actieve ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, ongecontroleerd braken, ongecontroleerde diarree, malabsorptiesyndroom).