Fas 1b-studie av BMS-986504 i kombination med olaparib hos patienter med MTAP-brist

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år.
2. Alla patienter måste ha en histologiskt bekräftad avancerad eller metastaserad solid tumör som har varit refraktär mot standardterapi eller inte är berättigade till standardterapi och saknar alternativa behandlingsalternativ med kurativt syfte vid patientens inkludering. För doseskalering är alla solida tumörer berättigade, men inkluderingen kommer att berikas för CCA och pankreascancer. För den farmakodynamiska expansionsfasen måste patienter ha histologiskt bekräftad avancerad eller metastaserad CCA eller pankreascancer.
3. Homozygot deletion av MTAP påvisad med Clinical Laboratory Improvement Amendments-certifierad next-generation sequencing-test eller frånvaro av MTAP-protein påvisad med CLIA-certifierad immunohistokemisk test.
4. Patienter i del A måste ha arkiverat tumörvävnad tillgänglig för retrospektiv analys eller samtycka till pre-behandlingsbiopsi.
5. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesdokument.
6. Förmåga att följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0 eller 1 (Bilaga 1).
8. Livsförväntning ≥3 månader.
9. Patienter i den farmakodynamiska expansionsfasen måste ha mätbar och biopsierbar sjukdom enligt RECIST v1.1 (Bilaga 2). Patienter i doseskaleringsfasen kan ha utvärderbar eller mätbar sjukdom.
10. Patienter måste ha tillräcklig utvaskning från tidigare terapi vid studiestartsbehandling: 3 veckor från behandling specifikt för systemisk tumörkontroll: 5 halveringstider från småmolekylära målmedel och ≥ 2 veckor från strålbehandling (förutom för patienter med hjärnmetastasbehandling med Gammakniv; i dessa fall krävs > 1 vecka). Palliativ strålbehandling är tillåten för en förut existerande lesion, förutsatt att den inte stör bedömningen av tumörmålregioner (t.ex. får lesionen som ska bestrålas inte vara en plats för mätbar sjukdom).
11. Patienter måste ha återhämtat sig från toxiciteter av tidigare antikancerterapi (grad ≤ 1 toxicitet) utom för alopeci och perifer neuropati.

12. Tillräcklig organ- och märgsfunktion enligt nedan inom 28 dagar före studiestartsbehandling:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Trombocyter ≥ 100 000/mm³
    • Tillräcklig njurfunktion: Beräknad glomerulär filtrationshastighet ≥ 50 mL/min/1,73 m² enligt Chronic Disease Epidemiology Collaboration-ekvationen; beräknad kreatininclearance ≥50 mL/min (beräknad med institutionell standardmetod).
    • Tillräcklig leverfunktion: Totalt bilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤ 2,0 × ULN och direkt bilirubin inom normalgränser är tillåtna; Aspartataminotransferas/ALT ≤ 3 × institutionell ULN eller ≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser.
    • För patienter som inte får terapeutisk antikoagulering: internationellt normaliserat förhållande eller aktiverad partiell tromboplastintid ≤1,5 × ULN. För patienter som får terapeutisk antikoagulering: stabil antikoaguleringsregim.
13. Patienter måste kunna ta PO-läkemedel.
14. Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 72 timmar före studiestartsbehandling.

WOCBP måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel enligt nedan från screeningsbesöket till minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandling. (Se Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutional Policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga patienter, mellan menstruationsdebut (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte patienten har en tillämplig exkluderande faktor som kan vara en av följande:

• Postmenopausal (ingen menstruation i ≥ 12 på varandra följande månader).
• Anamnes på hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovariell svikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i menopausalt intervall och har fått helbäckenstrålbehandling).
• Anamnes på bilateral tubarligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.

WOCBP måste samtycka till att använda en kombination av hormonellt och icke-hormonellt preventivmedel eller enbart icke-hormonellt preventivmedel som är mycket effektivt (med ett misslyckandefrekvens på < 1% per år: kopparspiral) under interventionsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studieintervention, eller enligt godkända lokala produktinformationkrav för enskilda kemoterapeutiska läkemedel, beroende på vilket som är längre.

WOCBP får inte använda hormonella preventivmedel som enbart mycket effektivt preventivmedel och måste använda ett ytterligare icke-hormonellt mycket effektivt preventivmedel.

WOCBP måste också samtycka till att inte donera ägg (ova, oocyter) för reproduktionsändamål under samma period. Deltagare bör rådas att söka rådgivning om äggdonation och kryopreservering av könsceller före behandling.

Exklusionskriterier:

1. Endast del B: Tidigare behandling med PRMT5- eller metionin adenosyltransferase 2A-hämmare.
2. Patienter som har en känd ytterligare malignitet som är progressiv eller kräver aktiv behandling vid studiestartsbehandling. Undantag inkluderar basalceller i huden, planocellulärt karcinom i huden som har genomgått potentiellt kurativ terapi, och in situ cervikalcancer.
3. Patienter med meningeal karcinomatos, leptomeningeal karcinomatos, ryggmärgskompression, eller symptomatiska eller instabila hjärnmetastaser. Notera: Patienter med stabila hjärnmetastaser (definierade som asymptomatiska eller utan krav på hög dos eller ökande dos av systemiska kortikosteroider och utan nära förestående behov av strålbehandling) är berättigade (inklusive de med obehandlade hjärnmetastaser). Om tillämpligt måste patienter ha avslutat hjärnstrålbehandling och återhämtat sig tillräckligt från eventuell associerad toxicitet och/eller komplikationer före bedömning av berättigande.
4. Samtidigt bruk av starka cytochrom P450 (CYP)3A-hämmare eller -induktörer är förbjudet inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, före studiestartsbehandling och under studiebehandlingsperioden. För en omfattande lista över CYP3A-hämmare/induktörer, se: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Någon kliniskt signifikant komorbiditet såsom okontrollerad lungsjukdom, känd nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom (inklusive men inte begränsat till känd vänsterkammarejektionsfraktion < 50%, medfödd långt QT-syndrom, korrigerat QT-intervall med Fridericias formel ≥ 480 msek på screenings-EKG, instabil angina pectoris ≤ 3 månader före studiestartsbehandling, och akut myokardinfarkt ≤ 3 månader före studiestartsbehandling), eller något annat tillstånd som kan äventyra patientens deltagande i studien.

6. Behandling med levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före studiestartsbehandling.

   Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gul feber, rabies, Bacille Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsbundna influensavacciner för injektion är generellt döda virusvacciner och är tillåtna; dock är nasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Icke-levande COVID-vacciner kommer att tillåtas i studien, men det rekommenderas att undvika deras användning under den första behandlingscykeln (från 3 dagar före cykel 1 dag 1 till cykel 2 dag 3).

7. Samtidigt bruk av läkemedel som är kända känsliga substrat för bröstcancerresistensprotein (inklusive men inte begränsat till rosuvastatin och sulfasalazin) eller P-glykoprotein (P-gp; inklusive men inte begränsat till dabigatran etexilat, digoxin, fexofenadin).
8. Patienter som är gravida eller ammar eller förväntar sig att bli gravida inom den projicerade studiens varaktighet, från screeningsbesöket till 7 månader efter den sista dosen av studiebehandling.
9. Någon känd psykiatrisk, substansmissbruks- eller annan störning som skulle störa samarbetet med studiebehovet, enligt utredarens åsikt.
10. Patienter som tar några andra undersökningsmedel.
11. Anamnes på allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studieläkemedlen.
12. Patienter som har en aktiv infektion som kräver intravenös (IV) antibiotika.
13. Patienter med någon gastrointestinal störning som skulle signifikant förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. aktiv ulcerös sjukdom, okontrollerad illamående, okontrollerat kräkningar, okontrollerad diarré, malabsorptionssyndrom).