Фаза 1b исследования препарата BMS-986504 в комбинации с олапарибом у пациентов с потерей MTAP

Критерии включения:

1. Возраст ≥18 лет.
2. Все пациенты должны иметь гистологически подтвержденную распространенную или метастатическую солидную опухоль, которая была рефрактерной к стандартной терапии, или не подлежат стандартной терапии и не имеют альтернативных вариантов лечения с целью излечения на момент включения пациента в исследование. В фазе эскалации дозы подходит любая солидная опухоль, но набор будет обогащен пациентами с холангиокарциномой (ХКА) и раком поджелудочной железы. В фазе фармакодинамического расширения пациенты должны иметь гистологически подтвержденную распространенную или метастатическую ХКА или рак поджелудочной железы.
3. Гомозиготная делеция MTAP, обнаруженная с помощью сертифицированного CLIA теста секвенирования нового поколения, или отсутствие белка MTAP, обнаруженное с помощью сертифицированного CLIA иммуногистохимического теста.
4. Пациенты в Части A должны иметь доступный архивный образец опухолевой ткани для ретроспективного анализа или согласиться на биопсию до лечения.
5. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
6. Способность соблюдать протокол исследования по мнению исследователя.
7. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 (Приложение 1).
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
9. Пациенты в фазе фармакодинамического расширения должны иметь измеримое и доступное для биопсии заболевание согласно RECIST v1.1 (Приложение 2). Пациенты в фазе эскалации дозы могут иметь оцениваемое или измеримое заболевание.
10. Пациенты должны иметь достаточный период отмывки от предыдущей терапии на момент начала лечения в исследовании: 3 недели после любого лечения, направленного на системный контроль опухоли; 5 периодов полувыведения для таргетных агентов-малых молекул и ≥ 2 недель после лучевой терапии (за исключением пациентов с лечением метастазов в головной мозг с помощью Гамма-ножа; в этих случаях требуется > 1 недели). Паллиативная лучевая терапия разрешена для предсуществующего очага при условии, что она не мешает оценке целевых опухолевых очагов (например, облучаемый очаг не должен быть местом измеримого заболевания).
11. Пациенты должны восстановиться от токсичности предыдущей противоопухолевой терапии (токсичность степени ≤ 1), за исключением алопеции и периферической нейропатии.

12. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже, в течение 28 дней до начала лечения в исследовании:

    • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мм³
    • Тромбоциты ≥ 100 000/мм³
    • Адекватная функция почек: расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥ 50 мл/мин/1,73 м² по уравнению CKD-EPI; расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (рассчитанный с использованием стандартного институционального метода).
    • Адекватная функция печени: общий билирубин ≤ 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); пациенты с синдромом Жильбера с общим билирубином ≤ 2,0 × ВГН и прямым билирубином в пределах нормы допускаются; аспартатаминотрансфераза/АЛТ ≤ 3 × институциональной ВГН или ≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печени.
    • Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: международное нормализованное отношение или активированное частичное тромбопластиновое время ≤1,5 × ВГН. Для пациентов, получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: стабильный режим антикоагулянтов.
13. Пациенты должны быть способны принимать препараты перорально (per os).
14. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в течение 72 часов до начала лечения в исследовании.

ЖДП должны согласиться использовать адекватную контрацепцию, как описано ниже, с момента скринингового визита и по крайней мере в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого лечения. (См. Политику оценки беременности Онкологического центра им. М. Д. Андерсона (MDACC), институциональная политика № CLN1114). Это включает всех пациенток женского пола в возрасте от начала менструаций (возможно, с 8 лет) до 55 лет, если у пациентки нет применимого исключающего фактора, которым может быть один из следующих:

• Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥ 12 последовательных месяцев).
• В анамнезе гистерэктомия или двусторонняя сальпинго-овариэктомия.
• Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в менопаузальном диапазоне и проведена лучевая терапия на всю область таза).
• В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая стерилизация.

ЖДП должны согласиться использовать комбинацию гормонального и негормонального метода контрацепции или только негормональный метод, который является высокоэффективным (с частотой неудач < 1% в год: медная внутриматочная спираль) в период вмешательства и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого вмешательства, или в соответствии с утвержденными местными требованиями к маркировке для отдельных химиотерапевтических агентов, в зависимости от того, какой период длиннее.

ЖДП не разрешается использовать только гормональные методы контрацепции в качестве высокоэффективного метода и должны использовать дополнительный негормональный высокоэффективный метод контрацепции.

ЖДП также должны согласиться не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей репродукции в течение того же периода. Участникам следует рекомендовать получить консультацию по донорству яйцеклеток и криоконсервации половых клеток до лечения.

Критерии исключения:

1. Только для Части B: Предыдущее лечение ингибитором PRMT5 или метионин-аденозилтрансферазы 2A.
2. Пациенты с известным дополнительным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения на момент начала лечения в исследовании. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, и рак in situ шейки матки.
3. Пациенты с карциноматозом мозговых оболочек, лептоменингеальным карциноматозом, компрессией спинного мозга или симптомными или нестабильными метастазами в головной мозг. Примечание: Пациенты со стабильными метастазами в головной мозг (определяемыми как бессимптомные или не требующие высоких или увеличивающихся доз системных кортикостероидов и без необходимости срочной лучевой терапии) подходят (включая тех с нелечеными метастазами в головной мозг). При необходимости пациенты должны завершить лучевую терапию головного мозга и адекватно восстановиться от любой связанной токсичности и/или осложнений до оценки соответствия критериям.
4. Сопутствующее применение сильных ингибиторов или индукторов цитохрома P450 (CYP)3A запрещено в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до начала лечения в исследовании и в период лечения в исследовании. Для полного списка ингибиторов/индукторов CYP3A см.: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Любые клинически значимые сопутствующие заболевания, такие как неконтролируемое заболевание легких, известное нарушение функции сердца или клинически значимое заболевание сердца (включая, но не ограничиваясь, известной фракцией выброса левого желудочка < 50%, врожденным синдромом удлиненного интервала QT, скорректированным интервалом QT по формуле Фридеричи ≥ 480 мсек на скрининговой электрокардиограмме [ЭКГ], нестабильной стенокардией ≤ 3 месяцев до начала лечения в исследовании и острым инфарктом миокарда ≤ 3 месяцев до начала лечения в исследовании), или любое другое состояние, которое может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.

6. Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала лечения в исследовании.

   Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются: корь, паротит, краснуха, ветряная оспа/опоясывающий лишай, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшной тиф. Сезонные инъекционные вакцины против гриппа обычно представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены. Неживые вакцины против COVID будут разрешены в исследовании, но рекомендуется избегать их использования в течение первого цикла лечения (с 3 дней до Дня 1 Цикла 1 по День 3 Цикла 2).

7. Сопутствующее применение препаратов, известных как чувствительные субстраты белка устойчивости рака молочной железы (включая, но не ограничиваясь, розувастатином и сульфасалазином) или P-гликопротеина (P-gp; включая, но не ограничиваясь, дабигатрана этексилат, дигоксин, фексофенадин).
8. Пациенты, которые беременны или кормят грудью, или планируют зачатие в течение предполагаемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 7 месяцев после последней дозы исследуемого лечения.
9. Любое известное психическое расстройство, расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, или другое расстройство, которое, по мнению исследователя, будет мешать сотрудничеству с требованиями исследования.
10. Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты.
11. В анамнезе аллергические реакции на соединения, схожие по химическому или биологическому составу с исследуемыми препаратами.
12. Пациенты с активной инфекцией, требующей внутривенного (в/в) введения антибиотиков.
13. Пациенты с любым желудочно-кишечным расстройством, которое может существенно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, активные язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, неконтролируемая рвота, неконтролируемая диарея, синдром мальабсорбции).