Estudo de Fase 1b do BMS-986504 em Combinação com Olaparib em Doentes com Perda de MTAP

Critérios de Inclusão:

1. Idade ≥18 anos.
2. Todos os doentes devem ter um tumor sólido avançado ou metastático confirmado histologicamente que tenha sido refratário à terapêutica padrão ou que não sejam elegíveis para terapêutica padrão e não tenham opções de tratamento alternativas com intenção curativa no momento do recrutamento do doente. Para a fase de escalada de dose, qualquer tumor sólido é elegível, mas o recrutamento será enriquecido para CCA e cancro do pâncreas. Para a expansão farmacodinâmica, os doentes devem ter CCA ou cancro do pâncreas avançado ou metastático confirmado histologicamente.
3. Deleção homozigótica de MTAP detetada por teste de sequenciação de nova geração certificado pelas Clinical Laboratory Improvement Amendments ou ausência da proteína MTAP detetada por teste de imuno-histoquímica certificado pelas CLIA.
4. Os doentes na Parte A devem ter tecido tumoral arquivado disponível para análise retrospetiva ou concordar com biópsia pré-tratamento.
5. Capacidade de compreender e de assinar um documento de consentimento informado escrito.
6. Capacidade de cumprir com o protocolo do estudo, na opinião do investigador.
7. Estado de desempenho Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Anexo 1).
8. Expectativa de vida ≥3 meses.
9. Os doentes na expansão farmacodinâmica devem ter doença mensurável e biopsiável de acordo com o RECIST v1.1 (Anexo 2). Os doentes na fase de escalada de dose podem ter doença avaliável ou mensurável.
10. Os doentes devem ter um período de washout adequado da terapêutica anterior no momento do início do tratamento do estudo: 3 semanas de qualquer tratamento especificamente para controlo tumoral sistémico; 5 meias-vidas de agentes direcionados de pequenas moléculas e ≥ 2 semanas de radioterapia (exceto para doentes com tratamento de metástases cerebrais com Gamma Knife; nestes casos, é necessário > 1 semana). É permitida radioterapia paliativa para uma lesão pré-existente, desde que não interfira com a avaliação das lesões tumorais alvo (por exemplo, a lesão a irradiar não deve ser um local de doença mensurável).
11. Os doentes devem ter recuperado das toxicidades da terapêutica anticancerígena anterior (toxicidade de Grau ≤ 1), exceto alopécia e neuropatia periférica.

12. Função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo, dentro dos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3
    • Função renal adequada: Taxa de filtração glomerular estimada ≥ 50 mL/min/1,73 m2 pela equação da Chronic Disease Epidemiology Collaboration; depuração de creatinina estimada ≥50 mL/min (calculada utilizando o método padrão institucional).
    • Função hepática adequada: Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior do normal (ULN); são permitidos doentes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤ 2,0 × ULN e bilirrubina direta dentro dos limites normais; Aspartato aminotransferase/ALT ≤ 3 × ULN institucional ou ≤ 5 × ULN para doentes com metástases hepáticas.
    • Para doentes não a receber anticoagulação terapêutica: rácio normalizado internacional ou tempo de tromboplastina parcial ativado ≤1,5 × ULN. Para doentes a receber anticoagulação terapêutica: regime anticoagulante estável.
13. Os doentes devem ser capazes de tomar medicamentos por via oral.
14. Mulheres com potencial de procriação (WOCBP) devem ter um resultado negativo de teste de gravidez no soro nas 72 horas anteriores ao início do tratamento do estudo.

As WOCBP devem concordar em utilizar contraceção adequada, conforme descrito abaixo, desde a visita de rastreio até pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez do MD Anderson Cancer Center [MDACC] Política Institucional # CLN1114). Isto inclui todas as doentes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a doente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

• Pós-menopausa (sem menstruação em ≥ 12 meses consecutivos).
• História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
• Falência ovárica (hormona folículo-estimulante e estradiol na faixa menopáusica e ter recebido radioterapia pélvica total).
• História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.

As WOCBP devem concordar em utilizar uma combinação de um método contracetivo hormonal e não hormonal ou um método não hormonal sozinho que seja altamente eficaz (com uma taxa de falha < 1% por ano: dispositivo intrauterino de cobre) durante o período de intervenção e durante pelo menos 6 meses após a última dose da intervenção do estudo, ou de acordo com os requisitos do rótulo do produto local aprovado para agentes quimioterápicos individuais, o que for mais longo.

As WOCBP não têm permissão para utilizar métodos contracetivos hormonais sozinhos como um método altamente eficaz de contraceção e devem utilizar um método adicional não hormonal altamente eficaz de contraceção.

As WOCBP também devem concordar em não doar óvulos (ova, oócitos) para fins de reprodução durante o mesmo período. Os participantes devem ser aconselhados a procurar orientação sobre doação de óvulos e criopreservação de células germinativas antes do tratamento.

Critérios de Exclusão:

1. Apenas Parte B: Tratamento anterior com um inibidor de PRMT5 ou de metionina adenosiltransferase 2A.
2. Doentes que tenham uma neoplasia adicional conhecida que esteja em progressão ou que requeira tratamento ativo no momento do início do tratamento do estudo. Exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele que tenha sido submetido a terapêutica potencialmente curativa e cancro cervical in situ.
3. Doentes com carcinomatose meníngea, carcinomatose leptomeníngea, compressão da medula espinhal ou metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis. Nota: Doentes com metástases cerebrais estáveis (definidas como assintomáticas ou sem necessidade de corticoides sistémicos em dose elevada ou crescente e sem necessidade iminente de radioterapia) são elegíveis (incluindo aqueles com metástases cerebrais não tratadas). Se aplicável, os doentes devem ter concluído a radioterapia cerebral e recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações associadas antes da avaliação de elegibilidade.
4. O uso concomitante de inibidores ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP)3A é proibido dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do início do tratamento do estudo e durante o período de tratamento do estudo. Para uma lista abrangente de inibidores/indutores do CYP3A, consulte: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Quaisquer comorbilidades clinicamente significativas, como doença pulmonar não controlada, função cardíaca comprometida conhecida ou doença cardíaca clinicamente significativa (incluindo, mas não limitado a, fração de ejeção ventricular esquerda conhecida < 50%, síndrome do QT longo congénito, intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia ≥ 480 msec no eletrocardiograma de rastreio [ECG], angina pectoris instável ≤ 3 meses antes do início do tratamento do estudo e enfarte do miocárdio agudo ≤ 3 meses antes do início do tratamento do estudo), ou qualquer outra condição que possa comprometer a participação do doente no estudo.

6. Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro das 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.

   Exemplos de vacinas vivas incluem, mas não se limitam a, as seguintes: sarampo, papeira, rubéola, varicela/herpes zoster, febre amarela, raiva, Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra a febre tifoide. As vacinas sazonais contra a gripe para injeção são geralmente vacinas de vírus morto e são permitidas; no entanto, as vacinas contra a gripe intranasais (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. As vacinas COVID não vivas serão permitidas no estudo, mas recomenda-se evitar o seu uso durante o primeiro ciclo de tratamento (desde 3 dias antes do Dia 1 do Ciclo 1 até ao Dia 3 do Ciclo 2).

7. Uso concomitante de medicamentos conhecidos por serem substratos sensíveis da proteína de resistência ao cancro da mama (incluindo, mas não limitado a, rosuvastatina e sulfassalazina) ou da glicoproteína-P (P-gp; incluindo, mas não limitado a, dabigatrano etexilato, digoxina, fexofenadina).
8. Doentes que estejam grávidas ou a amamentar ou que esperam engravidar durante a duração projetada do estudo, desde a visita de rastreio até 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.
9. Qualquer perturbação psiquiátrica conhecida, abuso de substâncias ou outra perturbação que, na opinião do investigador, interfira com a cooperação com os requisitos do estudo.
10. Doentes que estejam a receber quaisquer outros agentes investigacionais.
11. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos fármacos do estudo.
12. Doentes que tenham uma infeção ativa que requeira antibióticos intravenosos (IV).
13. Doentes com qualquer perturbação gastrointestinal que altere significativamente a absorção dos fármacos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas ativas, náuseas não controladas, vómitos não controlados, diarreia não controlada, síndrome de má absorção).