Fase 1b-studie av BMS-986504 i kombinasjon med olaparib hos pasienter med MTAP-tap

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Alle pasienter må ha en histologisk bekreftet avansert eller metastatisk solid tumor som har vært refraktær for standardbehandling, eller som ikke er egnet for standardbehandling, og som ikke har alternative kurative behandlingsalternativer på tidspunktet for pasientregistrering. For doseøkningen er enhver solid tumor kvalifisert, men rekruttering vil berikes for CCA og bukspyttkjertelkreft. For farmakodynamisk utvidelse må pasienter ha histologisk bekreftet avansert eller metastatisk CCA eller bukspyttkjertelkreft.
3. Homozyg sletting av MTAP påvist av Clinical Laboratory Improvement Amendments-sertifisert neste-generasjons sekvenseringstest eller fravær av MTAP-protein påvist av CLIA-sertifisert immunhistokjemi-test.
4. Pasienter i del A må ha arkivert tumorvev tilgjengelig for retrospektiv analyse eller samtykke til pre-behandlings biopsi.
5. Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykke-dokument.
6. Evne til å følge studiprotokollen, etter forskerens vurdering.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 (vedlegg 1).
8. Forventet levealder ≥3 måneder.
9. Pasienter i farmakodynamisk utvidelse må ha målbart og biopsierbart sykdom per RECIST v1.1 (vedlegg 2). Pasienter i doseøkningen kan ha evaluerbar eller målbart sykdom.
10. Pasienter må ha tilstrekkelig utvasking fra tidligere behandling ved studiestart: 3 uker fra enhver behandling spesifikt for systemisk tumorkontroll: 5 halveringstider fra småmolekylære målrettede midler og ≥ 2 uker fra stråleterapi (unntatt for pasienter med hjerne-metastasebehandling med Gamma Knife; i disse tilfellene kreves > 1 uke). Palliativ stråleterapi er tillatt for en eksisterende lesjon, forutsatt at den ikke forstyrrer vurderingen av mål-lesjoner (f.eks. må lesjonen som skal bestråles ikke være et sted for målbart sykdom).
11. Pasienter må ha restituert fra toksisiteter av tidligere kreftbehandling (grad ≤ 1 toksisitet) unntatt for hårtap og perifer nevropati.

12. Tilstrekkelig organ- og beinmargsfunksjon som definert nedenfor innen 28 dager før studiestart:

    • Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
    • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Blodplater ≥ 100 000/mm³
    • Tilstrekkelig nyrefunksjon: Estimert glomerulær filtreringsrate ≥ 50 mL/min/1.73 m² ved Chronic Disease Epidemiology Collaboration-ligningen; estimert kreatininclearance ≥50 mL/min (beregnet ved institusjonell standardmetode).
    • Tilstrekkelig leverfunksjon: Totalt bilirubin ≤ 1.5 × øvre normalgrense (ULN); Pasienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤ 2.0 × ULN og direkte bilirubin innenfor normalgrenser er tillatt; Aspartataminotransferase/ALT ≤ 3 × institusjonell ULN eller ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser.
    • For pasienter som ikke mottar terapeutisk antikoagulering: internasjonal normalisert ratio eller aktivert partiell tromboplastintid ≤1.5 × ULN. For pasienter som mottar terapeutisk antikoagulering: stabil antikoaguleringsregime.
13. Pasienter må kunne ta PO-medisiner.
14. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) må ha et negativt serum graviditetstestresultat innen 72 timer før studiestart.

WOCBP må samtykke til å bruke tilstrekkelig prevensjon som beskrevet nedenfor fra screeningbesøket gjennom minst 6 måneder etter siste dose studiebehandling. (Henvis til Pregnancy Assessment Policy MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom menarche (så tidlig som 8 års alder) og 55 år, med mindre pasienten har en relevant ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

• Postmenopausal (ingen menstruasjon i ≥ 12 påfølgende måneder).
• Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
• Ovarialsvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i menopausalgrenser og har mottatt hel bekkenstråleterapi).
• Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk sterilisasjonsprosedyre.

WOCBP må samtykke til å bruke en kombinasjon av en hormonell og en ikke-hormonell prevensjonsmetode eller en ikke-hormonell metode alene som er svært effektiv (med en fiaskorate på < 1% per år: kobberspiral) under intervensjonsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose studieintervensjon, eller i henhold til godkjente lokale produktetikettkrav for individuelle kjemoterapimiddel, avhengig av hva som er lengst.

WOCBP har ikke lov til å bruke hormonelle prevensjonsmetoder alene som en svært effektiv prevensjonsmetode og må bruke en ekstra ikke-hormonell svært effektiv prevensjonsmetode.

WOCBP må også samtykke til ikke å donere egg (ovum, oocytter) for reproduksjonsformål i samme periode. Deltakere bør rådes til å søke råd om eggdonasjon og kryokonservering av kjønnsceller før behandling.

Eksklusjonskriterier:

1. Kun del B: Tidligere behandling med PRMT5- eller metioninadenosyltransferase 2A-hemmer.
2. Pasienter som har en kjent ytterligere malignitet som er progressiv eller krever aktiv behandling ved studiestart. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, planocellulært karsinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, og in situ livmorhalskreft.
3. Pasienter med meningealt karsinomatose, leptomeningealt karsinomatose, ryggmargskomprensjon, eller symptomatiske eller ustabile hjerne-metastaser. Merk: Pasienter med stabile hjerne-metastaser (definert som asymptomatiske eller uten behov for høydose eller økende dose systemiske kortikosteroider og uten nært forestående behov for stråleterapi) er kvalifisert (inkludert de med ubehandlede hjerne-metastaser). Hvis aktuelt, må pasienter ha fullført hjerne-stråleterapi og restituert tilstrekkelig fra assosiert toksisitet og/eller komplikasjoner før kvalifiseringsvurdering.
4. Samtidig bruk av sterke cytochrom P450 (CYP)3A-hemmere eller -indusere er forbudt innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før studiestart og under studiebehandlingsperioden. For en omfattende liste over CYP3A-hemmere/indusere, henvis til: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Eventuelle klinisk signifikante komorbiditeter som ukontrollert lungesykdom, kjent nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom (inkludert men ikke begrenset til kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50%, medfødt lang QT-syndrom, korrigert QT-intervall ved Fridericias formel ≥ 480 ms på screening elektrokardiogram [EKG], ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før studiestart, og akutt myokardinfarkt ≤ 3 måneder før studiestart), eller enhver annen tilstand som kan kompromittere pasientens deltakelse i studien.

6. Behandling med levende, attenuerte vaksine innen 4 uker før studiestart.

   Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper/skinnsår, gulfeber, rabies, Bacille Calmette-Guérin (BCG), og tyfoidvaksine. Sesongbaserte influensavaksiner for injeksjon er generelt drepte virusvaksiner og er tillatt; imidlertid er intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) levende attenuerte vaksiner og er ikke tillatt. Ikke-levende COVID-vaksiner vil være tillatt i studien, men det anbefales å unngå bruk under første behandlingssyklus (fra 3 dager før syklus 1 dag 1 gjennom syklus 2 dag 3).

7. Samtidig bruk av legemidler kjent som sensitive substrater av brystkreftresistensprotein (inkludert, men ikke begrenset til, rosuvastatin og sulfasalazin) eller P-glykoprotein (P-gp; inkludert, men ikke begrenset til, dabigatran etexilat, digoksin, feksofenadin).
8. Pasienter som er gravide eller ammer eller forventer å bli gravide innen prosjektert varighet av studien, fra screeningbesøket gjennom 7 måneder etter siste dose studiebehandling.
9. Eventuelle kjente psykiske lidelser, substansmisbruk, eller andre forstyrrelser som vil forstyrre samarbeid med studiens krav, etter forskerens mening.
10. Pasienter som mottar andre undersøkende midler.
11. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemidlene.
12. Pasienter som har en aktiv infeksjon som krever intravenøse (IV) antibiotika.
13. Pasienter med enhver gastrointestinal forstyrrelse som vil endre absorpsjon av studiemidlene signifikant (f.eks. aktiv ulcerativ sykdom, ukontrollert kvalme, ukontrollert oppkast, ukontrollert diaré, malabsorpsjonssyndrom).