Étude de phase 1b du BMS-986504 en combinaison avec l'olaparib chez les patients présentant une perte de MTAP

Critères d'inclusion :

1. Âge ≥ 18 ans.
2. Tous les patients doivent présenter une tumeur solide avancée ou métastatique confirmée histologiquement, réfractaire à un traitement standard ou non éligible pour un traitement standard et n'ayant pas d'options thérapeutiques alternatives à visée curative au moment de l'inclusion du patient. Pour l'escalade de dose, toute tumeur solide est éligible, mais le recrutement sera enrichi pour le cancer des voies biliaires (CCA) et le cancer du pancréas. Pour l'expansion pharmacodynamique, les patients doivent présenter un cancer des voies biliaires (CCA) ou un cancer du pancréas avancé ou métastatique confirmé histologiquement.
3. Délétion homozygote du gène MTAP détectée par un test de séquençage de nouvelle génération certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou absence de protéine MTAP détectée par un test d'immunohistochimie certifié CLIA.
4. Les patients de la Partie A doivent disposer d'un échantillon de tissu tumoral archivé disponible pour une analyse rétrospective ou accepter une biopsie pré-traitement.
5. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
6. Capacité à se conformer au protocole de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur.
7. État général selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Annexe 1).
8. Espérance de vie ≥ 3 mois.
9. Les patients de l'expansion pharmacodynamique doivent présenter une maladie mesurable et biopsiable selon les critères RECIST v1.1 (Annexe 2). Les patients de l'escalade de dose peuvent présenter une maladie évaluable ou mesurable.
10. Les patients doivent avoir une période d'élimination adéquate des traitements antérieurs au moment de l'initiation du traitement de l'étude : 3 semaines après tout traitement spécifiquement destiné au contrôle systémique de la tumeur ; 5 demi-vies pour les agents ciblés à petites molécules et ≥ 2 semaines après la radiothérapie (sauf pour les patients traités pour des métastases cérébrales avec Gamma Knife ; dans ces cas, > 1 semaine est requise). La radiothérapie palliative est autorisée pour une lésion préexistante, à condition qu'elle n'interfère pas avec l'évaluation des lésions cibles tumorales (par exemple, la lésion à irradier ne doit pas être un site de maladie mesurable).
11. Les patients doivent avoir récupéré des toxicités des traitements anticancéreux antérieurs (toxicité de grade ≤ 1), à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique.

12. Fonction organique et médullaire adéquate telle que définie ci-dessous dans les 28 jours précédant l'initiation du traitement de l'étude :

    • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
    • Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Plaquettes ≥ 100 000/mm³
    • Fonction rénale adéquate : Débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 50 mL/min/1,73 m² selon l'équation de la Collaboration épidémiologique des maladies chroniques ; clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min (calculée selon la méthode standard institutionnelle).
    • Fonction hépatique adéquate : Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (ULN) ; Les patients atteints du syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale ≤ 2,0 × ULN et une bilirubine directe dans les limites normales sont autorisés ; Aspartate aminotransférase/ALT ≤ 3 × ULN institutionnelle ou ≤ 5 × ULN pour les patients présentant des métastases hépatiques.
    • Pour les patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique : rapport international normalisé ou temps de céphaline activée ≤ 1,5 × ULN. Pour les patients recevant une anticoagulation thérapeutique : régime anticoagulant stable.
13. Les patients doivent être capables de prendre des médicaments par voie orale (PO).
14. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant l'initiation du traitement de l'étude.

Les WOCBP doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate comme décrit ci-dessous, de la visite de dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. (Se référer à la politique d'évaluation de la grossesse du MD Anderson Cancer Center [MDACC] - Politique institutionnelle # CLN1114). Cela inclut toutes les patientes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la patiente ne présente un facteur d'exclusion applicable, qui peut être l'un des suivants :

• Post-ménopausée (pas de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs).
• Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
• Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage ménopausique et ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
• Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.

Les WOCBP doivent accepter d'utiliser une combinaison d'une méthode contraceptive hormonale et non hormonale, ou une méthode non hormonale seule hautement efficace (avec un taux d'échec < 1 % par an : dispositif intra-utérin en cuivre) pendant la période d'intervention et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de l'intervention de l'étude, ou selon les exigences du libellé du produit local approuvé pour les agents chimiothérapeutiques individuels, selon la période la plus longue.

Les WOCBP ne sont pas autorisées à utiliser des méthodes contraceptives hormonales seules comme méthode hautement efficace de contraception et doivent utiliser une méthode non hormonale hautement efficace supplémentaire.

Les WOCBP doivent également accepter de ne pas donner d'ovocytes (ovules, oocytes) à des fins de reproduction pendant la même période. Il est conseillé aux participants de demander des conseils sur le don d'ovocytes et la cryoconservation des cellules germinales avant le traitement.

Critères d'exclusion :

1. Partie B uniquement : Traitement antérieur avec un inhibiteur de PRMT5 ou de méthionine adénosyltransférase 2A.
2. Patients présentant une autre malignité connue qui progresse ou nécessite un traitement actif au moment de l'initiation du traitement de l'étude. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif, et le cancer du col de l'utérus in situ.
3. Patients atteints de carcinomatose méningée, de carcinomatose leptoméningée, de compression médullaire, ou de métastases cérébrales symptomatiques ou instables. Note : Les patients présentant des métastases cérébrales stables (définies comme asymptomatiques ou ne nécessitant pas de corticostéroïdes systémiques à dose élevée ou croissante et sans besoin imminent de radiothérapie) sont éligibles (y compris ceux présentant des métastases cérébrales non traitées). Le cas échéant, les patients doivent avoir terminé la radiothérapie cérébrale et avoir récupéré adéquatement de toute toxicité et/ou complication associée avant l'évaluation de l'éligibilité.
4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A est interdite dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) précédant l'initiation du traitement de l'étude et pendant la période de traitement de l'étude. Pour une liste complète des inhibiteurs/inducteurs du CYP3A, se référer à : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Toute comorbidité cliniquement significative telle qu'une maladie pulmonaire non contrôlée, une fonction cardiaque altérée connue ou une maladie cardiaque cliniquement significative (incluant, mais sans s'y limiter, une fraction d'éjection ventriculaire gauche connue < 50 %, un syndrome du QT long congénital, un intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia ≥ 480 msec sur l'électrocardiogramme [ECG] de dépistage, une angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant l'initiation du traitement de l'étude, et un infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant l'initiation du traitement de l'étude), ou toute autre condition pouvant compromettre la participation du patient à l'étude.

6. Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'initiation du traitement de l'étude.

   Les exemples de vaccins vivants incluent, sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, Bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin typhoïdique. Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins à virus tués et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. Les vaccins COVID non vivants seront autorisés dans l'étude, mais il est recommandé d'éviter leur utilisation pendant le premier cycle de traitement (de 3 jours avant le Jour 1 du Cycle 1 jusqu'au Jour 3 du Cycle 2).

7. Utilisation concomitante de médicaments connus pour être des substrats sensibles de la protéine de résistance au cancer du sein (incluant, sans s'y limiter, la rosuvastatine et la sulfasalazine) ou de la P-glycoprotéine (P-gp ; incluant, sans s'y limiter, le dabigatran etexilate, la digoxine, la fexofénadine).
8. Femmes enceintes ou allaitantes, ou envisageant une grossesse pendant la durée prévue de l'étude, depuis la visite de dépistage jusqu'à 7 mois après la dernière dose du traitement de l'étude.
9. Tout trouble psychiatrique, de toxicomanie ou autre trouble connu qui, selon l'opinion de l'investigateur, interférerait avec la coopération aux exigences de l'étude.
10. Patients recevant tout autre agent expérimental.
11. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire aux médicaments de l'étude.
12. Patients présentant une infection active nécessitant des antibiotiques intraveineux (IV).
13. Patients présentant tout trouble gastro-intestinal qui altérerait significativement l'absorption des médicaments de l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses actives, nausées non contrôlées, vomissements non contrôlés, diarrhée non contrôlée, syndrome de malabsorption).