Vaiheen 1b koeaine BMS-986504 yhdistettynä olaparibiin potilailla, joilla on MTAP:n puutos

Ottamiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta.
2. Kaikkien potilaiden on oltava histologisesti varmennettu edistynyt tai metastasoitunut kiinteä kasvain, joka on ollut standardihoidolle refraktoarinen tai potilaat eivät ole kelvollisia standardihoidolle, eikä heillä ole vaihtoehtoisia parantavaa tarkoitusta olevia hoitovaihtoehtoja potilaan rekrytointivaiheessa. Annosvaiheen nostovaiheessa mikä tahansa kiinteä kasvain on kelvollinen, mutta rekrytointia rikastetaan sappitiehyen syövällä ja haimasyövällä. Farmakodynaamisen laajennusvaiheen potilaiden on oltava histologisesti varmennettu edistynyt tai metastasoitunut sappitiehyen syöpä tai haimasyöpä.
3. MTAP:n homotsygoottinen deletointi, joka on havaittu CLIA-sertifioidulla sekvensointitestillä, tai MTAP-proteiinin puuttuminen, joka on havaittu CLIA-sertifioidulla immunohistokemiallisella testillä.
4. Osan A potilailla on oltava arkistoitu kasvainkudos saatavilla retrospektiivista analyysia varten tai heidän on suostuttava esihoidon biopsiaan.
5. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.
6. Kyky noudattaa tutkimusprotokollaa tutkijan arvion mukaan.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1 (Liite 1).
8. Elinajanodote ≥3 kuukautta.
9. Farmakodynaamisen laajennusvaiheen potilailla on oltava mitattava ja biopsioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaisesti (Liite 2). Annosvaiheen nostovaiheen potilailla voi olla arvioitava tai mitattava sairaus.
10. Potilaiden on oltava riittävän puhdistuneet edellisestä hoidosta tutkimushoidon aloitusvaiheessa: 3 viikkoa mistä tahansa erityisesti systemaattista kasvainkontrollia varten tarkoitetusta hoidosta; 5 puoliintumisaikaa pienen molekyylin kohdennetyistä lääkeaineista ja ≥2 viikkoa sädehoidosta (paitsi potilaille, joilla on aivometastaasien hoito Gamma Knife -laitteella; näissä tapauksissa vaaditaan >1 viikko). Palliatiivinen sädehoito on sallittua olemassa olevaan leesioon, mikäli se ei häiritse kasvainkohdeleesioiden arviointia (esim. sädehoitoon tuleva leesio ei saa olla mitattavan sairauden kohde).
11. Potilaiden on toipunut aiempien syöpähoiden myrkytyksistä (aste ≤1 myrkytykset) lukuun ottamatta kaljuuntumista ja hermosairautta.

12. Riittävä elin- ja luuydintoiminta alla määriteltyinä 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloitusta:

    • Hemoglobiini ≥9,0 g/dL
    • Absoluuttinen neutrofiililukumäärä (ANC) ≥1500/mm³
    • Verihiutaleet ≥100 000/mm³
    • Riittävä munuaistoiminta: Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus ≥50 mL/min/1,73 m² Chronic Disease Epidemiology Collaboration -yhtälön mukaan; arvioitu kreatiniinin puhdistuma ≥50 mL/min (laskettu käyttäen laitoksen standardimenetelmää).
    • Riittävä maksatoiminta: Kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ylärajan normaaliarvo (ULN); Potilaat, joilla on Gilbertin oireyhtymä kokonaisbilirubiiniarvolla ≤2,0 × ULN ja suora bilirubiini normaaleissa rajoissa, ovat sallittuja; Aspartaattiaminotransferaasi/ALT ≤3 × laitoksen ULN tai ≤5 × ULN potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeet.
    • Potilaille, jotka eivät saa terapauttista antikoagulaatiota: kansainvälinen normalisoitunut suhde tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika ≤1,5 × ULN. Potilaille, jotka saavat terapauttista antikoagulaatiota: vakaa antikoagulanttiregimi.
13. Potilaiden on kyettävä ottamaan PO-lääkkeitä.
14. Lapsen saantiikäisillä naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti tulos 72 tunnin sisällä ennen tutkimushoidon aloitusta.

WOCBP:n on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä alla kuvatulla tavalla seulontavierailusta lähtien vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. (Katso Raskausarviointipolitiikka MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispotilaita, kuukautisten alkamisesta (niin aikaisin kuin 8-vuotiaana) 55 vuoden ikään, paitsi jos potilaalla on sovellettava poissulkemistekijä, joka voi olla yksi seuraavista:

• Vaihdevuosien jälkeinen (ei kuukautisia ≥12 peräkkäisen kuukauden aikana).
• Anamneesissa kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanjohtimien ja munasarjojen poisto.
• Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien alueella ja on saanut kokovartalon sädehoitoa).
• Anamneesissa molemminpuolinen munanjohtimien sidonta tai muu kirurginen sterilointimenetelmä.

WOCBP:n on suostuttava käyttämään hormonista ja ei-hormonista ehkäisymenetelmän yhdistelmää tai pelkkää ei-hormonista menetelmää, joka on erittäin tehokas (epäonnistumisaste <1% vuodessa: kuparinen kohdunkaulussisäinen laite) interventiokauden aikana ja vähintään 6 kuukautta viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen, tai hyväksyttyjen paikallisten tuoteetikettivaatimusten mukaisesti yksittäisille kemoterapialääkeaineille, kumpi on pidempi.

WOCBP:eille ei ole sallittua käyttää pelkästään hormonaalisia ehkäisymenetelmiä erittäin tehokkaana ehkäisymenetelmänä, ja heidän on käytettävä lisäksi ei-hormonaalista erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää.

WOCBP:n on myös suostuttava olemaan luovuttamatta munasoluja (munasoluja, oosyyttejä) lisääntymistarkoitukseen saman ajanjakson aikana. Osallistujia tulisi neuvota hakemaan neuvoja munasolujen luovutuksesta ja sukusolujen kryosäilytyksestä ennen hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Vain osa B: Aikaisempi hoito PRMT5- tai metioniini adenosyylitransferaasi 2A -estäjällä.
2. Potilaat, joilla on tunnettu lisäkasvain, joka on edistynyt tai vaatii aktiivista hoitoa tutkimushoidon aloitusvaiheessa. Poikkeuksia ovat ihon basaliosolusyöpä, ihon levyepiteelisoluista syöpä, joka on saanut mahdollisesti parantavan hoidon, ja paikallaan oleva kohdunkaulansyöpä.
3. Potilaat, joilla on aivokalvon karsinoomatoosi, leptomeningeaalinen karsinoomatoosi, selkäydinpuristus tai oireilevat tai epävakaat aivometastaasit. Huomio: Potilaat, joilla on vakaat aivometastaasit (määritelty oireettomiksi tai ilman tarvetta suurille tai kasvaville systemaattisten kortikosteroidien annoksille ja ilman välitöntä tarvetta sädehoidolle), ovat kelvollisia (mukaan lukien sellaiset, joilla on hoitamattomia aivometastaaseja). Sovellettavissa olevissa tapauksissa potilaiden on suoritettava aivosädehoito ja toipuneet riittävästi siihen liittyvistä myrkytyksistä ja/tai komplikaatioista ennen kelpoisuusarviointia.
4. Vahvojen sytokromi P450 (CYP)3A -estäjien tai indusoijien samanaikainen käyttö on kielletty 14 päivän tai 5 puoliintumisajan sisällä, kumpi on pidempi, ennen tutkimushoidon aloitusta ja tutkimushoidon ajan. Kattavan listan CYP3A-estäjistä/indusoijista katso: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Mikä tahansa kliinisesti merkittävä komorbiditeetti, kuten hallitsematon keuhkosairaus, tunnettu heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tunnettu vasemman kammion ejektiofraktio <50%, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, korjattu QT-aika Friderician kaavalla ≥480 ms seulonta-elektrokardiogrammissa [EKG], epävakaa rintakipu ≤3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloitusta ja akuutti sydäninfarkti ≤3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloitusta), tai mikä tahansa muu tila, joka voisi vaarantaa potilaan osallistumisen tutkimukseen.

6. Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloitusta. Esimerkkejä elävistä rokotteista sisältävät, mutta eivät rajoitu seuraaviin: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/vyöruusu, keltakuume, vesikauhu, Bacille Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausittaiset influenssarokotteet ruiskeina ovat yleensä tappavia virusrokotteita ja sallittuja; kuitenkin nenäsisäiset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita eivätkä ole sallittuja. Ei-eläviä COVID-rokotteita sallitaan tutkimuksessa, mutta on suositeltavaa välttää niiden käyttöä ensimmäisen hoitosyklin aikana (3 päivää ennen Sykli 1 Päivä 1 Sykli 2 Päivä 3 asti).

7. Lääkkeiden samanaikainen käyttö, jotka tunnetaan herkiksi substraateiksi rintasyövän resistenssiproteiinille (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rosuvastatiini ja sulfasalasiini) tai P-glykoproteiinille (P-gp; mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, dabigatraani eteksilaatti, digoksiini, feksofenadiini).
8. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät tai odottavat tulevan raskaaksi tutkimuksen arvioidun keston aikana, alkaen seulontavierailusta 7 kuukauteen viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
9. Mikä tahansa tunnettu psykiatrinen, päihderiippuvuus tai muu häiriö, joka tutkijan mielessä häiritsisi yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten kanssa.
10. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa muita tutkittavia aineita.
11. Anamneesissa allergisia reaktioita, jotka on aiheutettu kemiallisesti tai biologisesti samankaltaisista yhdisteistä tutkimuslääkkeisiin verrattuna.
12. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, joka vaatii laskimonsisäisiä (IV) antibiootteja.
13. Potilaat, joilla on minkä tahansa ruoansulatuskanavan häiriö, joka muuttaisi merkittävästi tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. aktiiviset haavaumataudit, hallitsematon pahoinvointi, hallitsematon oksentelu, hallitsematon ripuli, imeytymishäiriöoireyhtymä).