MTAP 결손 환자에서 BMS-986504과 올라파립 병용 투여의 1b상 임상시험

포함 기준:

1. 연령 ≥18세.
2. 모든 환자는 표준 치료에 불응성이거나 표준 치료를 받을 수 없으며, 환자 등록 시점에 완치 목적의 대체 치료 옵션이 없는 조직학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 고형 종양을 보유해야 합니다. 용량 증량 단계에서는 모든 고형 종양이 적격이나, 담관암(CCA) 및 췌장암 환자를 우선 등록합니다. 약력학적 확장 단계에서는 환자가 조직학적으로 확인된 진행성 또는 전이성 담관암(CCA) 또는 췌장암을 보유해야 합니다.
3. CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 인증 차세대 염기서열 분석 검사에서 검출된 MTAP 동형 접합 결실 또는 CLIA 인증 면역조직화학 검사에서 검출된 MTAP 단백질 부재.
4. 파트 A 환자는 후향적 분석을 위해 보관된 종양 조직을 이용할 수 있거나 치료 전 생검에 동의해야 합니다.
5. 서면 동의서를 이해하고 서명할 수 있는 능력.
6. 연구자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있는 능력.
7. 동부 협동 종양 그룹(ECOG) 수행 상태 0 또는 1(부록 1).
8. 기대 수명 ≥3개월.
9. 약력학적 확장 단계 환자는 RECIST v1.1(부록 2)에 따라 측정 가능하고 생검 가능한 질병을 보유해야 합니다. 용량 증량 단계 환자는 평가 가능하거나 측정 가능한 질병을 가질 수 있습니다.
10. 환자는 연구 치료 시작 시점에 이전 치료로부터 적절한 세척 기간을 거쳐야 합니다: 전신 종양 조절을 위한 모든 치료로부터 3주; 소분자 표적 치료제로부터 5반감기; 방사선 치료로부터 ≥2주(감마나이프로 뇌전이 치료를 받는 환자 제외; 이 경우 >1주 필요). 기존 병변에 대한 완화 목적 방사선 치료는 허용되며, 종양 표적 병변 평가에 방해가 되어서는 안 됩니다(예: 방사선 조사할 병변은 측정 가능한 질병 부위가 아니어야 함).
11. 환자는 이전 항암 치료의 독성(등급 ≤1 독성)에서 회복되어야 하며, 탈모증 및 말초 신경병증은 제외됩니다.

12. 연구 치료 시작 28일 이내에 아래 정의된 적절한 장기 및 골수 기능:

    • 혈색소 ≥9.0 g/dL
    • 절대 호중구 수(ANC) ≥1500/mm3
    • 혈소판 ≥100,000/mm3
    • 적절한 신장 기능: 만성 질병 역학 협력 방정식에 의한 추정 사구체 여과율 ≥50 mL/min/1.73 m2; 추정 크레아티닌 청소율 ≥50 mL/min(기관 표준 방법으로 계산).
    • 적절한 간 기능: 총 빌리루빈 ≤1.5×상한 정상치(ULN); 총 빌리루빈 ≤2.0×ULN 및 직접 빌리루빈이 정상 범위 내인 길버트 증후군 환자는 허용됨; 아스파르테이트 아미노전이효소/ALT ≤3×기관 ULN 또는 간전이 환자의 경우 ≤5×ULN.
    • 치료적 항응고 치료를 받지 않는 환자의 경우: 국제 표준화 비율 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 ≤1.5×ULN. 치료적 항응고 치료를 받는 환자의 경우: 안정적인 항응고제 요법.
13. 환자는 경구 약물을 복용할 수 있어야 합니다.
14. 가임기 여성(WOCBP)은 연구 치료 시작 72시간 이내에 음성 혈청 임신 검사 결과를 보유해야 합니다.

WOCBP는 아래에 설명된 대로 적절한 피임법을 선별 방문부터 연구 치료 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 사용하는 데 동의해야 합니다.(MD 앤더슨 암 센터(MDACC) 기관 정책 #CLN1114 임신 평가 정책 참조). 이는 월경 시작(8세부터 가능)부터 55세까지의 모든 여성 환자를 포함하며, 다음 중 하나일 수 있는 해당 배제 요인이 없는 경우에 적용됩니다:

• 폐경 후(≥12개월 연속 무월경).
• 자궁적출술 또는 양측 난관 난소적출술 병력.
• 난소 부전(난포자극호르몬 및 에스트라디올이 폐경기 범위이며 전체 골반 방사선 치료를 받음).
• 양측 난관 결찰술 또는 기타 외과적 불임 수술 병력.

WOCBP는 중재 기간 동안 및 연구 중재 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 또는 개별 화학요법제에 대한 승인된 현지 제품 라벨 요구사항 중 더 긴 기간 동안 호르몬 및 비호르몬 피임법 조합 또는 단독 비호르몬 피임법(연간 실패율 <1%: 구리 자궁내 장치)을 사용하는 데 동의해야 합니다.

WOCBP는 단독 호르몬 피임법을 고효율 피임법으로 사용할 수 없으며 추가적인 비호르몬 고효율 피임법을 사용해야 합니다.

WOCBP는 동일 기간 동안 생식을 목적으로 난자(난세포)를 기증하지 않기로 동의해야 합니다. 참가자는 치료 전 난자 기증 및 생식 세포 동결보존에 대한 조언을 구할 것을 권고받아야 합니다.

배제 기준:

1. 파트 B 전용: PRMT5 또는 메티오닌 아데노실트랜스퍼라제 2A 억제제로의 이전 치료.
2. 연구 치료 시작 시점에 진행 중이거나 활성 치료가 필요한 추가 악성 종양이 알려진 환자. 예외: 피부 기저 세포 암종, 잠재적 완치 치료를 받은 피부 편평 세포 암종, 자궁경부 상피내암종.
3. 뇌수막 암종증, 연수막 암종증, 척수 압박, 또는 증상성 또는 불안정한 뇌전이를 가진 환자. 참고: 안정적인 뇌전이(무증상 또는 고용량 또는 증량 전신 코르티코스테로이드 불필요 및 긴급 방사선 치료 불필요로 정의)를 가진 환자는 적격입니다(치료받지 않은 뇌전이 환자 포함). 해당되는 경우, 환자는 적격 평가 전에 뇌 방사선 치료를 완료하고 관련 독성 및/또는 합병증으로부터 적절히 회복되어야 합니다.
4. 연구 치료 시작 14일 또는 5반감기 중 더 긴 기간 동안 및 연구 치료 기간 동안 강력한 사이토크롬 P450(CYP)3A 억제제 또는 유도제의 병용 사용이 금지됩니다. CYP3A 억제제/유도제의 포괄적 목록은 다음을 참조하십시오: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. 조절되지 않은 폐질환, 알려진 심장 기능 장애 또는 임상적으로 유의한 심장 질환(다음 포함但不限: 알려진 좌심실 구혈률 <50%, 선천성 장QT 증후군, 선별 심전도(ECG)에서 프리데리시아 공식으로 보정된 QT 간격 ≥480 msec, 연구 치료 시작 ≤3개월 전 불안정 협심증, 연구 치료 시작 ≤3개월 전 급성 심근경색) 또는 환자의 연구 참여를 저해할 수 있는 기타 상태와 같은 임상적으로 유의한 동반 질환.

6. 연구 치료 시작 4주 이내에 생백신 접종. 생백신의 예는 다음을 포함但不限: 홍역, 유행성이하선염, 풍진, 수두/대상포진, 황열병, 광견병, Bacille Calmette-Guérin(BCG), 장티푸스 백신. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사백신이며 허용됨; 그러나 비강 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 생감독백신이며 허용되지 않음. 비생 COVID 백신은 연구에서 허용되지만, 첫 치료 주기 동안(주기 1 일 1 3일 전부터 주기 2 일 3까지) 사용을 피하는 것이 권고됩니다.

7. 유방암 저항성 단백질(로수바스타틴 및 설파살라진 포함但不限) 또는 P-당단백질(P-gp; 다비가트란 에텍실레이트, 디곡신, 펙소페나딘 포함但不限)의 민감한 기질로 알려진 약물의 병용 사용.
8. 임신 중이거나 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신을 계획하는 환자(선별 방문부터 연구 치료 마지막 투여 후 7개월까지).
9. 연구자의 의견으로 연구 요구사항과의 협력을 방해할 것으로 판단되는 알려진 정신 질환, 물질 남용 또는 기타 장애.
10. 기타 연구용 약물을 투여받고 있는 환자.
11. 연구 약물과 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 대한 알레르기 반응 병력.
12. 정맥내(IV) 항생제가 필요한 활동성 감염을 가진 환자.
13. 연구 약물의 흡수를 현저히 변경할 위장 장애(활성 궤양성 질환, 조절되지 않은 메스꺼움, 조절되지 않은 구토, 조절되지 않은 설사, 흡수 장애 증후군)를 가진 환자.