Fáze 1b klinického hodnocení přípravku BMS-986504 v kombinaci s olaparibem u pacientů s MTAP ztrátou

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥18 let.
2. Všichni pacienti musí mít histologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický solidní nádor, který byl refrakterní k standardní terapii, nebo nejsou vhodní pro standardní terapii a nemají v době zařazení pacienta žádné další léčebné možnosti s kurativním záměrem. Pro eskalaci dávky je vhodný jakýkoli solidní nádor, ale zařazování bude obohaceno o CCA a rakovinu pankreatu. Pro farmakodynamickou expanzi musí mít pacienti histologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický CCA nebo rakovinu pankreatu.
3. Homozygotní delece MTAP zjištěná testem sekvenování nové generace certifikovaným dle Clinical Laboratory Improvement Amendments nebo absence proteinu MTAP zjištěná imunohistochemickým testem certifikovaným CLIA.
4. Pacienti v části A musí mít archivovanou nádorovou tkáň k dispozici pro retrospektivní analýzu nebo souhlasit s předléčebnou biopsií.
5. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
6. Schopnost dodržovat protokol studie, dle úsudku vyšetřujícího lékaře.
7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Příloha 1).
8. Očekávaná délka života ≥3 měsíce.
9. Pacienti ve farmakodynamické expanzi musí mít měřitelné a biopsovatelné onemocnění podle RECIST v1.1 (Příloha 2). Pacienti v eskalaci dávky mohou mít hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění.
10. Pacienti musí mít adekvátní vyprázdnění z předchozí terapie v době zahájení léčby ve studii: 3 týdny od jakékoli léčby specificky pro systémovou kontrolu nádoru; 5 poločasů od cílených látek s malými molekulami a ≥ 2 týdny od radioterapie (s výjimkou pacientů s léčbou mozkových metastáz pomocí Gamma Knife; v těchto případech je vyžadováno > 1 týden). Paliativní radioterapie je povolena pro preexistující lézi, za předpokladu, že neinterferuje s hodnocením cílových nádorových lézí (např. léze k ozáření nesmí být místem měřitelného onemocnění).
11. Pacienti se musí zotavit z toxicit předchozí protinádorové terapie (toxicita stupně ≤ 1) s výjimkou alopecie a periferní neuropatie.

12. Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně definovaná níže do 28 dnů před zahájením léčby ve studii:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm³
    • Trombocyty ≥ 100 000/mm³
    • Adekvátní renální funkce: Odhadovaná glomerulární filtrace ≥ 50 mL/min/1,73 m² podle rovnice Chronic Disease Epidemiology Collaboration; odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 mL/min (vypočtená pomocí standardní institucionální metody).
    • Adekvátní jaterní funkce: Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); Pacienti s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 × ULN a přímým bilirubinem v normálních mezích jsou povoleni; Aspartátaminotransferáza/ALT ≤ 3 × institucionální ULN nebo ≤ 5 × ULN u pacientů s jaterními metastázami.
    • Pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: mezinárodní normalizovaný poměr nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5 × ULN. Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim.
13. Pacienti musí být schopni užívat léky perorálně.
14. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní výsledek sérového těhotenského testu do 72 hodin před zahájením léčby ve studii.

WOCBP se musí zavázat používat adekvátní antikoncepci popsanou níže od screeningové návštěvy po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce léčby ve studii. (Viz Politika hodnocení těhotenství MD Anderson Cancer Center [MDACC] Institucionální politika # CLN1114). To zahrnuje všechny pacientky, od nástupu menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud pacientka nemá vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

• Postmenopauza (žádná menstruace po ≥ 12 po sobě jdoucích měsících).
• Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
• Ovariální selhání (folikulostimulační hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí a podstoupily celkovou pánevní radioterapii).
• Anamnéza bilaterální tubární ligace nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.

WOCBP se musí zavázat používat kombinaci hormonální a nehormonální antikoncepční metody nebo samostatně nehormonální metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání < 1 % ročně: měděné nitroděložní tělísko) během intervenčního období a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední dávce studie, nebo podle schválených místních požadavků na jednotlivé chemoterapeutické látky, podle toho, co je delší.

WOCBP nesmí používat samostatně hormonální antikoncepční metody jako vysoce účinnou metodu antikoncepce a musí používat další nehormonální vysoce účinnou metodu antikoncepce.

WOCBP se také musí zavázat, že po stejnou dobu nebudou darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely reprodukce. Účastníci by měli být informováni, aby před léčbou vyhledali radu ohledně darování vajíček a kryokonzervace zárodečných buněk.

Vylučovací kritéria:

1. Pouze část B: Předchozí léčba inhibitorem PRMT5 nebo methionin adenosyltransferázy 2A.
2. Pacienti, kteří mají známý další maligní nádor, který v době zahájení léčby ve studii progredituje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, dlaždicobuněčný karcinom kůže, který podstoupil potenciálně kurativní terapii, a karcinom in situ děložního hrdla.
3. Pacienti s meningeální karcinomatózou, leptomeningeální karcinomatózou, kompresí míchy nebo symptomatickými nebo nestabilními mozkovými metastázami. Poznámka: Pacienti se stabilními mozkovými metastázami (definovanými jako asymptomatické nebo bez potřeby vysokých nebo zvyšujících se dávek systémových kortikosteroidů a bez bezprostřední potřeby radioterapie) jsou způsobilí (včetně těch s neléčenými mozkovými metastázami). Je-li to možné, pacienti musí dokončit mozkovou radioterapii a adekvátně se zotavit z jakékoli související toxicity a/nebo komplikací před hodnocením způsobilosti.
4. Současné užívání silných inhibitorů nebo induktorů cytochromu P450 (CYP)3A je zakázáno do 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před zahájením léčby ve studii a během období léčby ve studii. Pro komplexní seznam inhibitorů/induktorů CYP3A viz: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
5. Jakékoli klinicky významné komorbidity, jako je nekontrolované plicní onemocnění, známá porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění (včetně, ale nejen, známé ejekční frakce levé komory < 50 %, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, korigovaný QT interval pomocí Fridericiova vzorce ≥ 480 msec na screeningovém elektrokardiogramu [EKG], nestabilní angina pectoris ≤ 3 měsíce před zahájením léčby ve studii a akutní infarkt myokardu ≤ 3 měsíce před zahájením léčby ve studii), nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ohrozit účast pacienta ve studii.

6. Léčba živou, atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před zahájením léčby ve studii.

   Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/pásový opar, žlutá zimnice, vzteklina, Bacille Calmette-Guérin (BCG) a tyfová vakcína. Sezónní chřipkové vakcíny pro injekci jsou obecně vakcíny s usmrceným virem a jsou povoleny; nicméně intranazální chřipkové vakcíny (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny. Neživé COVID vakcíny budou ve studii povoleny, ale doporučuje se vyhnout jejich užívání během prvního léčebného cyklu (od 3 dnů před Cyklem 1 Den 1 do Cyklu 2 Den 3).

7. Současné užívání léků známých jako senzitivní substráty proteinu rezistence na rakovinu prsu (včetně, ale nejen, rosuvastatinu a sulfasalazinu) nebo P-glykoproteinu (P-gp; včetně, ale nejen, dabigatran etexilátu, digoxinu, fexofenadinu).
8. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojí, nebo plánují otěhotnět během předpokládané doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou až do 7 měsíců po poslední dávce léčby ve studii.
9. Jakákoli známá psychiatrická porucha, zneužívání návykových látek nebo jiná porucha, která by podle názoru vyšetřujícího lékaře narušila spolupráci s požadavky studie.
10. Pacienti, kteří dostávají jakékoli další vyšetřované látky.
11. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické povahy jako studijní léky.
12. Pacienti, kteří mají aktivní infekci vyžadující intravenózní (IV) antibiotika.
13. Pacienti s jakoukoli gastrointestinální poruchou, která by významně změnila absorpci studijních léků (např. aktivní ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, nekontrolované zvracení, nekontrolovaný průjem, syndrom malabsorpce).