痙攣性難治性てんかん重積状態後の標的的低体温療法と標的的常温療法の比較 (HYBERNATUS II)
けいれん性難治性てんかん重積状態後の標的的低体温療法と標的的正常体温療法：多施設共同無作為化比較試験
HYBERNATUS-II研究は、機械的人工換気を受けている痙攣性難治性てんかん重積状態（SE）の患者を対象とした第III相、オープンラベル、無作為化比較試験です。 患者は、ICU管理の急性期において、24時間の早期標的低体温療法または標的常温療法のいずれかに無作為に割り付けられます。 この試験は優越性を検証する多施設共同試験であり、患者は電子症例報告書（eCRF）を用いて1:1の割合で無作為化されます。
研究に関連するいかなる検査または介入が行われる前に、研究者は参加者、または該当する場合その代諾決定者（家族、近親者、法的代理人）から、自由意思による、十分な説明に基づく書面による同意を得なければなりません。 しかしながら、適格な被験者は意識がなく、本質的に同意することができません。
したがって、以下の2つの組み入れ状況が想定されています：
- 代諾決定者が同席している、または連絡が取れる場合：代諾決定者から自由意思による、十分な説明に基づく書面による同意が行われます。
- 組み入れの時間枠内に代諾決定者が同席しておらず、連絡も取れない場合：患者は延期同意のプロセスを通じて組み入れられることがあります。 代諾決定者には可能な限り速やかに通知され、自由意思による、十分な説明に基づく書面による追跡同意が行われます。
すべての場合において、患者はその状態が許す限り速やかに、自由意思による、十分な説明に基づく書面による追跡同意を通じて、研究への参加を確認しなければなりません。 患者が後見監督下にある場合、追跡同意は本人自身の判断に基づいて与えられることがあります。 患者が成年後見下にある場合、書面による後見人の同意も必要とされます。
公衆衛生法典（フランス公衆衛生法）第L.1121-1条第1項に規定された研究への参加が可能な個人は、研究に適した事前の医学的検査の恩恵を受けます。
患者は、すべての適格基準を満たした後、可能な限り速やかに、インフォームド・コンセントを得た後に組み入れられます。 組み入れの時間枠は、痙攣性SE発症後3.5時間（210分）までです。 連続する適格患者が組み入れられ、1:1の割合で2つの処置群のいずれかに無作為に割り付けられます。
無作為化と割付隠蔽は、各研究施設で24時間インターネット経由でアクセス可能な、安全なコンピューター生成のインタラクティブ応答システムを使用して確保されます。 無作為化リストは、分析を担当しない独立した統計学者によって作成されます。 無作為化リストは、専用のコンピュータープログラムによって生成され、ブロックサイズを無作為に変化させ、以下の通り層別化されます：施設、てんかんの既往歴[あり/なし]、および脳画像検査の結果[異常脳画像/異常なし]に基づいて。
各研究者は、個人のパスワードを使用して無作為化サイトにアクセスすることができます。
無作為化は、組み入れ基準の確認と除外基準の不在を確認した後、および書面による十分な説明に基づく同意を得た後、または緊急手順に従って、研究に関与する各施設において、その人が研究に登録される前に、主任研究者または研究者を代表する医師によって実施されます。 各患者には一意の識別番号が割り当てられます。 割り付けられた処置群を指定した組み入れ確認が、研究者に電子メールで送信されます。
患者は、2つの研究処置群のいずれかに無作為に割り付けられます。
2群は、ICU管理の急性期における24時間の早期標的低体温療法または標的常温療法の実施のみが異なります。 その他のすべての治療は、両群で標準化されます。
標的低体温群：割付群の実施は、無作為化後30分以内に開始されます。目標は、無作為化後速やかに中心体温を33°C [32-34°C]に低下させ、その後24時間この温度を維持することです。 標的低体温群の管理には、以下が含まれます。
標的常温群：割付群の実施は、無作為化後30分以内に開始されます。 対照群の目標は、無作為化後72時間、常温37°C [36.5-37.5°C]を確保することです。 中心体温が37.8°Cを超える場合には、解熱療法が行われます。 それが失敗した場合、患者の皮膚に直接貼付するパッドを備えた体表非侵襲ループフィードバックTTMデバイス（研究により提供されるArtic Sun TM、すべての参加施設で同様）を使用した冷却が、目標温度37°C [36.5-37.5°C]で開始されます。 自発体温が36.5°C未満の常温群の患者に対しては、能動的な加温は提供されません。
研究に組み入れられた患者は、組み入れ後90日目まで追跡されます。 したがって、各患者の参加期間は3か月となります。
調査の概要
詳細な説明
HYBERNATUS-II試験は、以前に発表されたHYBERNATUS試験1の共同研究を継続し、ICTALGROUP研究ネットワーク（https://ictalgroup.org）からの新たな共同研究で補完されたものです。
HYBERNATUS試験（NCT01359332）は、集中治療室（ICU）への入院と人工呼吸を必要とするけいれん性てんかん重積状態（SE）の患者を対象とした、多施設共同、非盲検、アウトカム評価者盲検、並行群、無作為化、比較対照試験でした。 HYBERNATUS試験の主な目的は、標準治療単独と比較して、33°C [32-34°C]の治療的低体温を24時間行うことが神経保護効果を持つかどうかを判断することでした。 試験の結果、標準抗てんかん療法に治療的低体温を追加しても、良好な機能転帰に関して有意な利益は認められませんでした：低体温群138例中67例（49%）、対照群130例中56例（43%）でグラスゴー転帰尺度（GOS）スコアの最大値5が達成されました（オッズ比1.22；95%信頼区間（CI）0.75〜1.99；P=0.43）。
HYBERNATUS-II研究は、けいれん性難治性SE患者において、標的低体温[33°C [32-34°C]の標的体温管理（TTM）]を標的常温37°C [36.5-37.5°C]と比較する、第III相、非盲検、無作為化比較対照試験です。 （目的の詳細については、セクション4.1および4.2を参照）。 組み入れ適格患者は、人工呼吸を受けている18歳から65歳の意識不明の成人患者で、けいれん性難治性SEを有する者となります（組み入れの詳細については、セクション5.1および5.2を参照）。
適格対象者は意識不明であり、本質的に同意能力を有しないため、代理意思決定者から同意が得られます。 したがって、患者は、その状態がインフォームド・コンセントを可能にした時点で、速やかに研究への参加を確認する必要があります。 適格であるが情報提供を受けられず、代理意思決定者が不在または連絡が取れない患者は、遅延同意のプロセスを通じて組み入れられる可能性があります。 代理意思決定者には可能な限り速やかに通知され、患者はその臨床状態が許す時点で速やかに参加について通知されます。 この場合、代理意思決定者および/または患者の書面による同意は、可能な限り速やかに得られます。 （倫理的考慮事項の詳細については、セクション11.0を参照）。 同意が得られた後、患者は組み入れられ、以下の2つの割り付け群のいずれかに無作為に割り付けられます：33°C [32-34°C]の標的低体温群、または37°C [36.5-37.5°C]の標的常温群。 無作為化は中央で行われ、施設、既往てんかん歴[あり/なし]、および脳画像検査の結果[異常脳画像/異常なし]に基づいて層別化されます。 2群の違いは、最初の24時間における33°C [32-34°C]のTTMの施行または常温維持のみです。 標的低体温群の場合：サーボ調節式体温管理装置を用いて、体温を迅速に低下させ、33°C [32-34°C]を24時間維持します。 その後、患者は徐々に再加温され、合計72時間の標的体温管理の間、常温に維持されます。 常温群の場合：患者は37°C [36.5-37.5°C]の常温を72時間維持します。
33°CのTTMの選択は、低体温の二重の神経保護および抗てんかん効果を示す実験データと、ヒトにおける中等度低体温の忍容性の妥協点に基づいています。2,3 標的低体温の24時間という期間は、HYBERNATUS試験1からの安全性の経験と予備データ、および推奨される発作抑制（脳波上の発作の停止または抑制バースト）の時間枠によって支持されます。4,5 両治療群において、麻酔薬は強力な抗てんかん作用を持つ短い半減期のプロポフォールとし、最大速度5 mg/kg/時間で最大48時間までとし、鎮静時間とプロポフォール関連注入症候群のリスクを最小限に抑えます。 その他のすべての治療は両群で標準化されます。 麻酔薬の中止は、超難治性てんかん重積状態のリスクを回避するため、プロポフォールの半減期に従って徐々に行われます。
両群とも、管理開始後72時間は、中心体温（膀胱または食道プローブ）と連続脳波検査（cEEG）を継続的にモニタリングします。 両割り付け群において、治療目標は発作抑制です。 患者は、無作為化から3日目まで毎日、その後7日目、14日目、28日目、ICU/病院退院時、および90日目に定期的にフォローアップされます。 通常の人口統計学的データに加え、収集されるデータは、併存疾患、現在の臨床経過、けいれん性難治性SEの原因、受けた治療と麻酔薬、最初の72時間における毎時の中心体温、実施された診断手順、観察された有害事象、およびベースライン時からICU退院時までの様々な重症度および臓器不全スコア（簡略急性生理学スコア2（SAPS 2）、ロジスティック臓器障害スコア（LODs））の算出を可能にする様々なパラメータに関するものです。
標的低体温を受ける患者は、感染症などの有害作用について厳重にモニタリングされ、両割り付け群においてプロポフォール関連注入症候群は注意深く確認されます。
退院した患者は、無作為化後90日目に、割り付け群を盲検化した独立評価者による中央電話インタビューを受け、GOS-E状態（複合一次アウトカム）を評価します。 連続脳波記録は、割り付け群を盲検化した3人の独立した神経生理学者からなる裁定委員会によって事後的にレビューされ、脳波上のSEへの進行を認めた患者（複合一次アウトカム）の同定が行われます。 フォローアップは90日目で打ち切られます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Charlotte LETERME
- 電話番号：0139239779
- メール：cleterme@ght78sud.fr
研究場所
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Boulogne-Billancourt、フランス
- Hôpital Ambroise Paré
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コンタクト：
- Adrien JOSEPH
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Brest、フランス
- CHU Brest
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コンタクト：
- Pierre BAILLY
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Cannes、フランス
- CH Simone VEIL
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コンタクト：
- Pierre Marie BERTRAND
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Colombes、フランス
- Hôpital Louis Mourier
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コンタクト：
- Jeoffrey PIRAULT
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Corbeil-Essonnes、フランス
- Ch Sud Francilien
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コンタクト：
- Sophie MARQUE
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Dijon、フランス
- CHU Dijon
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Le Chesnay、フランス
- CH Versailles
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Le Mans、フランス
- CH Le Mans
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Lyon、フランス
- Hôpital Edouard Herriot
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コンタクト：
- Laurent ARGAUD
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Lyon、フランス
- Hôpital de la Croix-Rousse
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コンタクト：
- Hodane YONIS
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Melun、フランス
- CH Melun-Sénart
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Metz-Tessy、フランス
- CH Annecy Genevois
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コンタクト：
- Samuel GAY
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Nantes、フランス
- CHU Nantes
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Orléans、フランス
- CHR Orléans
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コンタクト：
- François BARBIER
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Paris、フランス
- Hôpital Cochin
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Paris、フランス
- GH Paris Saint-Joseph
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コンタクト：
- Cédric BRUEL
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Rennes、フランス
- Chu Rennes
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Strasbourg、フランス
- Hopital Hautepierre
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コンタクト：
- Antonin MICHAUD
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Suresnes、フランス
- Hôpital Foch
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コンタクト：
- Charles CERF
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Toulon、フランス
- Chits Toulon
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選定基準：
- 年齢18歳から65歳まで [18-65歳]
- 5分以上持続する継続的な運動性発作活動、または最初の発作から少なくとも5分間隔で意識がベースラインレベルに戻らない2回以上の運動性発作
- 2種類の推奨抗発作薬（ベンゾジアゼピンおよび「古典的」抗発作薬）に抵抗性
- 人工呼吸器管理を受けていること
- 発作発症から3.5時間（210分）以内
- 参加同意（患者の親族または緊急同意）
除外基準：
- 推定発症前GOS-Eスコア＜5
- 1年以内に既存の最終的に致命的な併存疾患
- 今後24時間生存の可能性が低い患者
- 選定時点での完全回復
- 出血塞栓術のための緊急手術またはインターベンショナルニューロラジオロジーの必要性（神経外科または他の治療的低体温を妨げるもの）
- 無酸素後てんかん重積状態
- 脳のコンピュータ断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像法（MRI）で急性出血を伴う外傷性脳損傷
- 痙攣性てんかん重積状態の原因としての細菌性髄膜炎
- クリオグロブリン血症、鎌状赤血球症、血清寒冷凝集素症の併存疾患
- 妊娠中
- フランス／欧州法定医療保険制度の適用がないこと
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：防止
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：標的的低体温
低体温における標的温度管理を33℃[32-34℃]で24時間実施後、痙攣性難治性SE発症後72時間までに、漸進的再加温により正常体温37℃[36.5-37.5℃]まで回復
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目的は、無作為化後すみやかに中心体温を33°C [32-34°C]まで低下させ、その後24時間この体温を維持することです。 標的低体温群の管理には以下が含まれます：
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介入なし：標的正常体温
難治性痙攣性てんかん重積状態発症後72時間における
標的正常体温37°C [36.5-37.5°C]
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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90日後の神経学的転帰を改善するための、24時間の33℃[32-34℃]の治療有効性を評価する
時間枠：90日
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各群における90日目時点でGOS-Eスケールのレベル[5-8]に到達した患者の割合 [スケール範囲1-8、8が最高スコア]
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90日
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RSE患者における日次1でのランダム化後電図的SEへの進行の減少
時間枠：1日
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ランダム化後1〜25時間以内に脳波上のSE（てんかん重積状態）へ進行した患者の割合
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1日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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THの薬物負担軽減効果を評価する
時間枠：1日
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無作為化後1〜25時間の間に同時に使用されたプロポフォールおよびその他の麻酔薬の総体重ベース投与量（各mg/kg）
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1日
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THが発作の負担を軽減する効果を1日目に評価する
時間枠：1日
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ランダム化後1日目（1～25時間）における脳波発作（発作時）負荷（分）
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1日
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発作の負担をTHが軽減する有効性を2日目と3日目に評価する
時間枠：2日と3日
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無作為化後2日目および／または3日目における超難治性てんかん重積状態の患者の割合：1) 麻酔療法（例：プロポフォール）開始後24時間以上経過しても発作が持続する場合、または2) 治療的麻酔昏睡の減量または中止時に発作が再発する場合
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2日と3日
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介入（肺炎）の耐容性を評価する
時間枠：7日間
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無作為化後day-1からday-7までの間に抗生物質療法を必要とした肺炎患者の割合
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7日間
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介入の耐容性を評価する（他の感染症）
時間枠：7日間
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ランダム化後3日目から7日目までの間に抗菌薬の使用を必要とした感染症を有する患者の割合
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7日間
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短期および中期の転帰（強心および／または血管収縮薬）を改善するため
時間枠：無作為化後1日目、2日目、3日目
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無作為割付後、日-1、-2および-3における陽性変力薬および／または血管収縮薬使用患者の割合
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無作為化後1日目、2日目、3日目
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短・中期転帰（機械的換気）を改善するために
時間枠：無作為化後の-1日目、-2日目、-3日目
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機械的人工呼吸期間は、抜管時と挿管時（無作為化後）の時間差（日数）によって定義されます
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無作為化後の-1日目、-2日目、-3日目
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短期的および中期的なアウトカム（昏睡日数のない日数）を改善するために
時間枠：ランダム化後-1日目、-2日目および-3日目
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無作為化後の昏睡期間を除いた総入院期間（日数）で定義される、入院中の昏睡非発生日数
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ランダム化後-1日目、-2日目および-3日目
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短期および中期の転帰（ICU死亡率）を改善するために
時間枠：90日
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ICU退院時における死亡率
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90日
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短期および中期の転帰（院内死亡率）を改善するために
時間枠：90日
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病院退院時の死亡割合
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90日
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短期および中期のアウトカム（90日死亡率）を改善するために
時間枠：90日
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無作為化後90日目における死亡の割合
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90日
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短期的・中期的なアウトカム（身体的・機能的）を改善するため
時間枠：90日
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無作為化後90日目におけるバーセル指数とFSSスコア
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90日
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短期的および中期的な結果（認知）を改善するために
時間枠：90日間
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無作為化後90日目のTICS-mスコア
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90日間
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短期および中期のアウトカム（精神的健康状態）を改善するために
時間枠：90日間
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ランダム化後90日目のHADSおよびIES-Rスコア
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90日間
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短期・中期のアウトカム（職場復帰）を改善するために
時間枠：90日
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無作為化後90日目のWPAI-GHスコア
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90日
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短期的および中期的なアウトカム（生活の質）を改善するために
時間枠：90日
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無作為化後90日目のSF36スコア
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90日
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協力者と研究者
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出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Legriel S. Hypothermia as a treatment in status epilepticus: A narrative review. Epilepsy Behav. 2019 Dec;101(Pt B):106298. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.04.051. Epub 2019 May 24.
- Legriel S. Hypothermia as an adjuvant treatment in paediatric refractory or super-refractory status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 2020 Sep;62(9):1017-1023. doi: 10.1111/dmcn.14562. Epub 2020 May 15.
- Legriel S, Fontaine C, Jacq G. The value of hypothermia as a neuroprotective and antiepileptic strategy in patients with status epilepticus: an update of the literature. Expert Rev Neurother. 2025 Jan;25(1):57-66. doi: 10.1080/14737175.2024.2432869. Epub 2024 Nov 24.
- Legriel S, Lemiale V, Schenck M, Chelly J, Laurent V, Daviaud F, Srairi M, Hamdi A, Geri G, Rossignol T, Hilly-Ginoux J, Boisrame-Helms J, Louart B, Malissin I, Mongardon N, Planquette B, Thirion M, Merceron S, Canet E, Pico F, Tran-Dinh YR, Bedos JP, Azoulay E, Resche-Rigon M, Cariou A; HYBERNATUS Study Group. Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2457-2467. doi: 10.1056/NEJMoa1608193.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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