Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Cílená hypotermie versus cílená normotermie po konvulzivním refrakterním status epilepticus (HYBERNATUS II)

6. února 2026 aktualizováno: LEGRIEL stephane, Versailles Hospital

Cílená hypotermie versus cílená normotermie po konvulzivním refrakterním status epilepticus: multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie

Studie HYBERNATUS-II je klinická studie fáze III, otevřená, randomizovaná a kontrolovaná, prováděná u pacientů s konvulzivním refrakterním statusem epilepticus (SE) na mechanické ventilaci. Pacienti jsou náhodně přiděleni buď k cílené časné hypotermii po dobu 24 hodin, nebo k cílené normotermii v akutní fázi léčby na jednotce intenzivní péče (JIP). Tato studie je multicentrická studie nadřazenosti a pacienti budou randomizováni v poměru 1:1 pomocí elektronického formuláře Cas Report Form.

Před provedením jakéhokoli vyšetření nebo zákroku souvisejícího se studií musí zkoušející získat svobodně daný, informovaný a písemný souhlas účastníka nebo, pokud je to vhodné, jeho náhradního rozhodovatele (člena rodiny, blízkého příbuzného nebo zákonného zástupce). Nicméně způsobilí subjekty jsou v bezvědomí a ze své podstaty nejsou schopny dát souhlas.

Proto jsou předpokládány dvě situace zařazení:

- V případě, že je přítomen nebo dostupný náhradní rozhodovatel: bude proveden svobodně daný, informovaný a písemný souhlas náhradního rozhodovatele.

- V případě, že náhradní rozhodovatel není v časovém rámci pro zařazení přítomen nebo dostupný, může být pacient zařazen prostřednictvím procesu odloženého souhlasu. Náhradní rozhodovatel bude informován co nejdříve a bude proveden svobodně daný, informovaný a písemný následný souhlas.

Ve všech případech bude muset pacient potvrdit svou účast ve studii prostřednictvím svobodně daného, informovaného a písemného následného souhlasu, jakmile to jeho stav dovolí. Pokud je pacient pod poručenstvím, může být následný souhlas dán na základě jeho vlastního rozhodnutí. Pokud je pacient pod opatrovnictvím, bude vyžadován také písemný souhlas opatrovníka.

Osoby, které se mohou účastnit studií uvedených v řádku 1° článku L. 1121-1 Code de la Santé Publique (francouzský veřejný zdravotní zákon), mají nárok na předběžné lékařské vyšetření přizpůsobené studii.

Pacienti budou zařazeni po informovaném souhlasu co nejdříve poté, co splní všechna kritéria způsobilosti. Okno pro zařazení je do 3,5 hodin (210 minut) od začátku konvulzivního SE. Postupně způsobilí pacienti budou zařazeni a náhodně přiděleni v poměru 1:1 do jedné ze dvou procedurálních skupin.

Randomizace a utajení bude zajištěno použitím bezpečného, počítačově generovaného, interaktivního systému odpovědí přístupného přes internet, který je k dispozici v každém studijním centru 24 hodin denně. Randomizační seznam připraví nezávislý statistik, který nebude odpovědný za analýzu. Randomizační seznamy budou generovány speciálním počítačovým programem s náhodně se měnícími velikostmi bloků a stratifikovány následovně: podle center, předchozí anamnézy epilepsie [ano nebo ne] a výsledků zobrazování mozku [Abnormální zobrazení mozku nebo ne].

Každý zkoušející bude mít přístup k randomizačnímu webu pomocí osobního hesla.

Randomizace bude provedena po kontrole kritérií zařazení a absence vylučovacích kritérií a po získání písemného a informovaného souhlasu nebo podle nouzového postupu hlavním zkoušejícím nebo lékařem zastupujícím zkoušejícího před zařazením osoby do studie v každém zapojeném centru. Každému pacientovi bude přiděleno jedinečné identifikační číslo. Potvrzení zařazení bude zasláno e-mailem zkoušejícímu s uvedením přidělené procedurální větve.

Pacienti budou náhodně přiděleni do jedné ze dvou studijních procedurálních skupin.

Obě skupiny se budou lišit pouze v podání cílené časné hypotermie po dobu 24 hodin nebo cílené normotermie v akutní fázi léčby na JIP. Veškerá další léčba bude v obou skupinách standardizována.

Cílená hypotermie skupina: Realizace přidělené větve je zahájena do 30 minut po randomizaci. Cílem je snížit teplotu jádra těla na 33°C [32-34°C] rychle po randomizaci a poté tuto teplotu udržovat po dobu 24 hodin. Péče ve skupině cílené hypotermie bude zahrnovat následující.

Cílená normotermie skupina. Realizace přidělené větve je zahájena do 30 minut po randomizaci. Cílem kontrolní skupiny je zajistit normotermii 37°C [36,5-37,5°C] po dobu 72 hodin po randomizaci. Antipyretická léčba bude podána v případě teploty jádra vyšší než 37,8°C. V případě neúspěchu bude zahájeno chlazení s povrchovým neinvazivním zařízením TTM s uzavřenou smyčkou zpětné vazby spojujícím podložky přímo přiléhající k pokožce pacienta (Artic Sun TM poskytnutý studií, podobný ve všech účastnických centrech) s cílovou teplotou 37°C [36,5-37,5°C]. U pacientů ve skupině normotermie, kteří měli spontánní tělesnou teplotu pod 36,5°C, nebude poskytováno aktivní zahřívání.

Pacienti zařazení do studie budou sledováni až do 90. dne po zařazení. Doba účasti tedy bude pro každého pacienta 3 měsíce.

Přehled studie

Postavení

Zatím nenabíráme

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie HYBERNATUS-II je pokračováním spolupráce z dříve publikované studie HYBERNATUS1 doplněné o nové spolupráce z výzkumné sítě ICTALGROUP (https://ictalgroup.org).

Studie HYBERNATUS (NCT01359332) byla multicentrická, otevřená, s zaslepeným hodnotitelem výsledků, paralelní, randomizovaná, kontrolovaná studie u pacientů s konvulzivním statusem epilepticus (SE) vyžadujících přijetí na jednotku intenzivní péče (JIP) a mechanickou ventilaci. Hlavním cílem studie HYBERNATUS bylo zjistit, zda terapeutická hypotermie 33°C [32–34°C] po dobu 24 hodin má neuroprotektivní účinky ve srovnání se samotnou standardní péčí. Studie neprokázala významný přínos z hlediska dobrého funkčního výsledku při přidání terapeutické hypotermie ke standardní antikonvulzivní terapii: maximální skóre Glasgow Outcome Scale (GOS) 5 bylo zaznamenáno u 67 z 138 pacientů (49 %) ve skupině s hypotermií a u 56 ze 130 pacientů (43 %) v kontrolní skupině (poměr šancí 1,22; 95% interval spolehlivosti (CI), 0,75 až 1,99; P=0,43).

Studie HYBERNATUS-II je studie fáze III, otevřená, randomizovaná kontrolovaná studie, ve které bude cílená hypotermie [cílené řízení teploty (TTM) na 33°C [32–34°C] u pacientů s konvulzivním refrakterním SE porovnána s cílenou normotermií 37°C [36,5–37,5°C] (více podrobností o cílech viz oddíly 4.1 a 4.2). Pacienti způsobilí k zařazení budou v bezvědomí dospělí pacienti ve věku od 18 do 65 let s konvulzivním refrakterním SE podstupující mechanickou ventilaci (více podrobností o zařazení viz oddíly 5.1 a 5.2).

Souhlas bude získán od zástupného rozhodovatele, protože způsobilí subjekty jsou v bezvědomí a nejsou ze své podstaty schopni souhlasit. Pacient tedy bude muset potvrdit svou účast ve studii, jakmile jeho stav umožní informovaný souhlas. Pacienti, kteří jsou způsobilí, ale nejsou schopni přijímat informace a pro které není zástupný rozhodovatel přítomen nebo dostupný, mohou být zařazeni prostřednictvím procesu odloženého souhlasu. Zástupný rozhodovatel bude informován co nejdříve a pacient bude o účasti informován, jakmile to jeho klinický stav dovolí. V tomto případě bude písemný souhlas zástupného rozhodovatele a/nebo pacienta získán co nejdříve. (více podrobností o etických aspektech viz oddíl 11.0). Po získání souhlasu budou pacienti zařazeni a randomizováni do jedné z následujících dvou alokačních větví: cílená hypotermie na 33°C [32–34°C] nebo cílená normotermie 37°C [36,5–37,5°C]. Randomizace bude centralizovaná a stratifikovaná podle center, předchozí anamnézy epilepsie [ano nebo ne] a výsledků zobrazení mozku [abnormální zobrazení mozku nebo ne]. Obě skupiny se budou lišit pouze v podávání TTM na 33°C [32–34°C] nebo normotermie během prvních 24 hodin. Pro skupinu s cílenou hypotermií: teplota bude rychle snížena a udržována na 33°C [32–34°C] po dobu 24 hodin pomocí zařízení pro servoregulované řízení teploty. Pacienti tedy budou postupně ohříváni a udržováni na normotermii po celkovou dobu 72 hodin cíleného řízení teploty. Pro skupinu s normotermií: pacienti budou udržováni na normotermii 37°C [36,5–37,5°C] po dobu 72 hodin.

Volba TTM na 33°C byla vedena experimentálními údaji naznačujícími dvojí neuroprotektivní a antikonvulzivní účinky hypotermie a kompromisem tolerance mírné hypotermie u lidí.2,3 Doba trvání 24 hodin pro cílenou hypotermii může být odůvodněna zkušenostmi s bezpečností a předběžnými údaji ze studie HYBERNATUS1 a doporučeným časovým rámcem pro potlačení záchvatů (zastavení elektrografických záchvatů nebo supresní výboj).4,5 V obou léčebných skupinách bude anestetikum Propofol, silné antikonvulzivum s krátkým poločasem, v maximální rychlosti 5 mg/kg/hodinu po maximální dobu 48 hodin, minimalizující dobu sedace a riziko syndromu spojeného s infuzí Propofolu. Všechny ostatní léčby budou ve dvou skupinách standardizovány. Odnětí anestetika bude provedeno postupně podle poločasu Propofolu, aby se předešlo riziku superrefrakterního statusu epilepticus.

Pacienti budou kontinuálně monitorováni na jádrovou teplotu (močové nebo jícnové sondy) a kontinuální elektroencefalografii (cEEG) během prvních 72 hodin péče v obou skupinách. V obou alokačních větvích bude terapeutickým cílem potlačení záchvatů. Pacienti budou sledováni denně od randomizace do 3. dne, poté periodicky v 7. den, 14. den, 28. den, při propuštění z JIP/nemocnice a v 90. den. Kromě obvyklých demografických údajů budou shromažďovány údaje týkající se komorbidit, aktuální klinické anamnézy, příčiny konvulzivního refrakterního SE, přijatých léčebných postupů a anestetik, jádrové teploty každou hodinu během prvních 72 hodin, provedených diagnostických postupů, pozorovaných nežádoucích příhod a různých parametrů umožňujících výpočet různých skóre závažnosti a orgánového selhání (Simplified Acute Physiology Score 2 (SAPS 2), Logistic Organ Dysfunction score (LODs)) na počátku a až do propuštění z JIP.

Pacienti podstupující cílenou hypotermii budou pečlivě monitorováni na nežádoucí účinky, jako jsou infekce, a syndrom spojený s infuzí Propofolu bude pečlivě kontrolován v obou alokačních větvích.

Propuštění pacienti obdrží centralizovaný telefonický rozhovor od nezávislého hodnotitele zaslepeného vůči alokačním větvím 90 dní po randomizaci za účelem posouzení stavu GOS-E (vícečetný primární výsledek). Kontinuální záznamy EEG budou následně přezkoumány adjudikační komisí složenou ze tří nezávislých neurofyziologů zaslepených vůči alokačním větvím za účelem identifikace pacientů s progresí na elektrografický SE (vícečetný primární výsledek). Sledování bude ukončeno v 90. den.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

466

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní místa

  • Francie
      • Boulogne-Billancourt, Francie
        • Hôpital Ambroise Paré
        • Kontakt:
          • Adrien JOSEPH
      • Brest, Francie
        • CHU Brest
        • Kontakt:
          • Pierre BAILLY
      • Cannes, Francie
        • CH Simone VEIL
        • Kontakt:
          • Pierre Marie BERTRAND
      • Colombes, Francie
        • Hôpital Louis Mourier
        • Kontakt:
          • Jeoffrey PIRAULT
      • Corbeil-Essonnes, Francie
        • Ch Sud Francilien
        • Kontakt:
          • Sophie MARQUE
      • Dijon, Francie
        • CHU Dijon
      • Le Chesnay, Francie
        • CH Versailles
      • Le Mans, Francie
        • CH Le mans
      • Lyon, Francie
        • Hôpital Edouard Herriot
        • Kontakt:
          • Laurent ARGAUD
      • Lyon, Francie
        • Hôpital de la Croix-Rousse
        • Kontakt:
          • Hodane YONIS
      • Melun, Francie
        • CH Melun-Sénart
      • Metz-Tessy, Francie
        • Ch Annecy Genevois
        • Kontakt:
          • Samuel GAY
      • Nantes, Francie
        • CHU Nantes
      • Orléans, Francie
        • CHR Orléans
        • Kontakt:
          • François BARBIER
      • Paris, Francie
        • Hopital Cochin
      • Paris, Francie
        • GH Paris Saint-Joseph
        • Kontakt:
          • Cédric BRUEL
      • Rennes, Francie
        • Chu Rennes
      • Strasbourg, Francie
        • Hôpital Hautepierre
        • Kontakt:
          • Antonin MICHAUD
      • Suresnes, Francie
        • Hopital Foch
        • Kontakt:
          • Charles CERF
      • Toulon, Francie
        • CHITS Toulon

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Inkluzní kritéria:

  • Věk mezi 18 a 65 lety [18–65 let]
  • Pokračující motorická záchvatová aktivita trvající déle než 5 minut nebo dva nebo více motorických záchvatů bez návratu k původní úrovni vědomí v intervalu alespoň 5 minut po prvním záchvatu
  • Rezistence na dvě doporučená antikonvulziva (benzodiazepin a „klasické“ antikonvulzivum)
  • Pacient podstupující mechanickou ventilaci
  • Čas od začátku záchvatu ne delší než 3,5 hodiny (210 minut)
  • Souhlas s účastí (příbuzný pacienta nebo nouzový souhlas)

Vylučovací kritéria:

  • Odhadované předchorobné skóre GOS-E < 5
  • Předexistující konečně smrtelná komorbidita < 1 rok
  • Pacienti, u kterých je nepravděpodobné, že přežijí následujících 24 hodin
  • Plné uzdravení v době zařazení
  • Potřeba nouzové operace nebo intervenční neuroradiologie pro embolizaci krvácení (neurochirurgie nebo jiný zákrok vylučující terapeutickou hypotermii)
  • Postanoxický status epilepticus
  • Traumatické poškození mozku s akutním krvácením na počítačové tomografii (CT) nebo magnetické rezonanci (MRI) mozku
  • Bakteriální meningitida jako příčina konvulzivního SE
  • Kryoglobulinémie, srpkovitá anémie, komorbidity se studenými aglutininy v séru
  • Těhotenství
  • Absence krytí francouzským/evropským zákonným systémem zdravotního pojištění

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Prevence
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Singl

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Cílená hypotermie
Cílená regulace teploty při hypotermii na 33°C [32-34°C] po dobu 24 hodin, následně progresivní ohřátí na normotermii 37°C [36,5-37,5°C] až do 72 hodin od začátku konvulzivního refrakterního SE
Přístroj: Cílená hypotermie

Cílem je rychle snížit teplotu jádra těla na 33°C [32-34°C] po randomizaci a tuto teplotu udržovat po dobu 24 hodin. Management v cílené hypotermické skupině bude zahrnovat následující:

  • Sedaci s udržovací infuzí Propofolu rychlostí 2-5 mg/kg/h
  • Indukci a udržování hypotermie pomocí neinvazivního TTM zařízení s okružní zpětnou vazbou, které spojuje podložky přímo přiléhající k pacientově pokožce (Artic Sun TM poskytnutý studií, shodný ve všech zúčastněných centrech).
  • Zimnění bude hodnoceno pomocí Bedside Shivering Assessment Scale (BSAS) (Příloha 14) s postupným přístupem a vyhýbáním se použití kontinuální neuromuskulární blokády.
  • Po 24 h cílené hypotermie bude ohřívání standardizováno pomalou rychlostí 0,3°C za hodinu; pokud je použit, CisPropofol je postupně snižován (o 20 % každé 4 hodiny) na nejnižší dávku potřebnou k zajištění tolerance endotracheální trubice
Žádný zásah: Cílená normotermie
Cílená normotermie 37°C [36.5-37.5°C] po dobu 72 hodin od nástupu konvulzivního refrakterního SE

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
K vyhodnocení účinnosti TH 33°C [32-34°C] po dobu 24 hodin při zlepšení 90denního neurologického výsledku
Časové okno: 90 dní
Procento pacientů, kteří dosáhli úrovně [5-8] na škále GOS-E [rozsah škály 1-8, 8 nejlepší skóre] v každé skupině v den 90
90 dní
Snížení post-randomizační progrese k elektrografickému SE v den 1 u pacientů s RSE
Časové okno: 1 den
Procento pacientů s progresí do elektrografického SE (od 1 do 25 hodin po randomizaci)
1 den

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Pro posouzení účinnosti TH na snížení zátěže léky
Časové okno: 1 den
Celková dávka propofolu na základě hmotnosti a dalšího(ých) současně používaného(ých) anestetika(anestetik) mezi 1 až 25 hodinami po randomizaci (mg/kg každé)
1 den
Posoudit účinnost TH na snížení zátěže záchvatů v den 1
Časové okno: 1 den
Elektroencefalografická zátěž záchvaty (iktální) v minutách v den 1 (1 až 25 hodin po randomizaci)
1 den
K posouzení účinnosti TH při snižování zátěže záchvaty ve dnech 2 a 3
Časové okno: 2 a 3 dny
Procento pacientů se superrefrakterním SE ve dnech 2 a/nebo 3 po randomizaci: 1) přetrvávající záchvaty navzdory 24 hodinám nebo více od zahájení anestetické terapie (např. Propofol), nebo 2) recidiva záchvatů při snížení dávky nebo vysazení terapeutického anestetického kómatu
2 a 3 dny
Posoudit snášenlivost intervence (zápal plic)
Časové okno: 7 dní
Procento pacientů s pneumonií vyžadujících antibiotickou léčbu mezi 1. a 7. dnem po randomizaci
7 dní
Posoudit snášenlivost zásahu (jiné infekce)
Časové okno: 7 dní
Procento pacientů s infekcí vyžadující použití antimikrobiálního činidla mezi dnem -3 a -7 po randomizaci
7 dní
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (inotropní a/nebo vazopresorové)
Časové okno: den -1, -2 a -3 po randomizaci
Procento pacientů s inotropními a/nebo vazopresorovými léky v den -1, -2 a -3 po randomizaci
den -1, -2 a -3 po randomizaci
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (mechanická ventilace)
Časové okno: den -1, -2 a -3 po randomizaci
Délka mechanické ventilace definovaná jako čas (ve dnech) mezi extubací a intubací (po randomizaci)
den -1, -2 a -3 po randomizaci
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (dní bez komatu)
Časové okno: den -1, -2 a -3 po randomizaci
Dny bez kómatu během hospitalizace definované celkovou délkou hospitalizace bez kómatu po randomizaci (ve dnech)
den -1, -2 a -3 po randomizaci
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (úmrtnost na JIP)
Časové okno: 90 dní
Procento úmrtí při propuštění z JIP
90 dní
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (úmrtnost v nemocnici)
Časové okno: 90 dní
Procento úmrtí při propuštění z nemocnice
90 dní
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (90denní úmrtnost)
Časové okno: 90 dní
Procento úmrtí 90 dní po randomizaci
90 dní
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (fyzických/funkčních)
Časové okno: 90 dnů
Skóre Barthelova indexu a FSS 90 dní po randomizaci
90 dnů
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (kognitivních)
Časové okno: 90 dní
Skóre TICS-m 90. den po randomizaci
90 dní
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (duševní zdravotní stav)
Časové okno: 90 dní
Skóre HADS a IES-R v den 90 po randomizaci
90 dní
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (návrat do práce)
Časové okno: 90 dnů
WPAI-GH skóre 90. den po randomizaci
90 dnů
Pro zlepšení krátkodobých a střednědobých výsledků (kvality života)
Časové okno: 90 dní
SF36 skóre 90 dní po randomizaci
90 dní

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Versailles Hospital

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Odhadovaný)

1. března 2026

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. června 2029

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. června 2029

Termíny zápisu do studia

První předloženo

5. prosince 2025

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

26. ledna 2026

První zveřejněno (Aktuální)

3. února 2026

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

10. února 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

6. února 2026

Naposledy ověřeno

1. ledna 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • P21/14 _ HYBERNATUS_II
  • 2023-A01518-37 (Jiný identifikátor: ID RBC)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Status Epilepticus

Klinické studie na Cílená hypotermie

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Brazil

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit