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Hypothermie ciblée versus normothermie ciblée après état de mal épileptique réfractaire convulsif (HYBERNATUS II)

6 février 2026 mis à jour par: LEGRIEL stephane, Versailles Hospital

Hypothermie Ciblée versus Normothermie Ciblée après un État de Mal Épileptique Convulsif Réfractaire : un Essai Randomisé Contrôlé Multicentrique

L'étude HYBERNATUS-II est un essai contrôlé randomisé de phase III, ouvert, chez des patients atteints d'état de mal épileptique convulsif réfractaire sous ventilation mécanique. Les patients sont répartis au hasard soit en hypothermie ciblée précoce pendant 24 heures, soit en normothermie ciblée lors de la phase aiguë de la prise en charge en réanimation. Cet essai est un essai de supériorité multicentrique et les patients seront randomisés selon un ratio 1:1 à l'aide d'un formulaire électronique de rapport de cas.

Avant que tout examen ou intervention lié à l'étude ne puisse être réalisé, l'investigateur doit obtenir le consentement libre, éclairé et écrit du participant, ou de son représentant légal (membre de la famille, proche ou représentant légal) le cas échéant. Cependant, les sujets éligibles sont inconscients et intrinsèquement incapables de consentir.

Deux situations d'inclusion sont donc envisagées :

- Si un représentant légal est présent ou joignable : un consentement libre, éclairé et écrit du représentant légal sera obtenu.

- Si un représentant légal n'est pas présent ou joignable dans le délai d'inclusion, le patient peut être inclus via un processus de consentement différé. Le représentant légal sera informé dès que possible et un consentement libre, éclairé et écrit de poursuite sera obtenu.

Dans tous les cas, le patient devra confirmer sa participation à l'étude par un consentement libre, éclairé et écrit de poursuite dès que son état le permettra. Si le patient est sous curatelle, le consentement de poursuite peut être donné sur la base de sa propre décision. Si le patient est sous tutelle, le consentement écrit du tuteur sera également requis.

Les personnes susceptibles de participer aux études stipulées au 1° de l'article L. 1121-1 du Code de la Santé Publique bénéficient d'un examen médical préalable adapté à l'étude.

Les patients seront inclus après consentement éclairé dès qu'ils rempliront tous les critères d'éligibilité. La fenêtre d'inclusion est jusqu'à 3,5 heures (210 minutes) après le début de l'état de mal épileptique convulsif. Les patients éligibles consécutifs seront inclus et répartis au hasard selon un ratio 1:1 dans l'un des deux groupes de procédure.

La randomisation et la dissimulation seront assurées par l'utilisation d'un système de réponse interactif, généré par ordinateur et sécurisé, accessible via Internet, disponible dans chaque centre d'étude 24h/24. La liste de randomisation sera préparée par un statisticien indépendant qui ne sera pas chargé de l'analyse. Les listes de randomisation seront générées par un programme informatique dédié, avec des blocs de taille variable aléatoire, et stratifiées comme suit : selon les sites, les antécédents d'épilepsie [oui ou non], et les résultats de l'imagerie cérébrale [imagerie cérébrale anormale ou non].

Chaque investigateur pourra accéder au site de randomisation en utilisant un mot de passe personnel.

La randomisation sera effectuée après vérification des critères d'inclusion et de l'absence de critères d'exclusion, et après obtention d'un consentement écrit et éclairé ou selon la procédure d'urgence par l'investigateur principal ou un médecin représentant l'investigateur avant que la personne ne soit inscrite dans l'étude de chaque centre impliqué dans l'étude. Chaque patient se verra attribuer un numéro d'identification unique. Une confirmation d'inclusion sera envoyée par e-mail à l'investigateur précisant le bras de procédure attribué.

Les patients seront répartis au hasard dans l'un des deux groupes de procédure de l'étude.

Les deux groupes différeront uniquement par l'administration d'une hypothermie ciblée précoce pendant 24 heures ou d'une normothermie ciblée lors de la phase aiguë de la prise en charge en réanimation. Tous les autres traitements seront standardisés dans les deux groupes.

Groupe hypothermie ciblée : La mise en œuvre du bras d'allocation est commencée dans les 30 minutes suivant la randomisation. L'objectif est d'abaisser la température corporelle centrale à 33°C [32-34°C] rapidement après la randomisation, puis de maintenir cette température pendant 24 heures. La prise en charge dans le groupe hypothermie ciblée inclura les éléments suivants.

Groupe normothermie ciblée. La mise en œuvre du bras d'allocation est commencée dans les 30 minutes suivant la randomisation. L'objectif du groupe témoin est d'assurer une normothermie à 37°C [36,5-37,5°C] pendant 72 heures après la randomisation. Des traitements antipyrétiques seront administrés en cas de température centrale supérieure à 37,8°C. En cas d'échec, un refroidissement avec un dispositif de contrôle de la température ciblée non invasif en boucle fermée associant des pads adhérant directement à la peau du patient (Artic Sun TM fourni par l'étude, similaire dans tous les centres participants) sera initié avec une température cible de 37°C [36,5-37,5°C]. Aucun réchauffement actif ne sera fourni pour les patients du groupe normothermie qui avaient une température corporelle spontanée inférieure à 36,5°C.

Les patients inclus dans l'étude seront suivis jusqu'au 90e jour après l'inclusion. La durée de participation sera donc de 3 mois pour chaque patient.

Aperçu de l'étude

Statut

Pas encore de recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

L'essai HYBERNATUS-II est une continuation de la collaboration de l'essai HYBERNATUS précédemment publié1, complétée par de nouvelles collaborations du réseau de recherche ICTALGROUP (https://ictalgroup.org).

L'essai HYBERNATUS (NCT01359332) était un essai multicentrique, ouvert, en simple insu pour l'évaluateur des critères de jugement, en groupes parallèles, randomisé et contrôlé chez des patients atteints d'état de mal épileptique (EME) convulsif nécessitant une admission en unité de soins intensifs (USI) et une ventilation mécanique. L'objectif principal de l'essai HYBERNATUS était de déterminer si l'hypothermie thérapeutique à 33°C [32-34°C] pendant 24 heures a des effets neuroprotecteurs par rapport aux soins standards seuls. L'essai n'a montré aucun bénéfice significatif en termes de bon pronostic fonctionnel avec l'ajout de l'hypothermie thérapeutique au traitement anti-crise standard : un score maximal de 5 sur l'échelle de Glasgow (GOS) est survenu chez 67 des 138 patients (49%) du groupe hypothermie et chez 56 des 130 patients (43%) du groupe témoin (odds ratio, 1,22 ; intervalle de confiance à 95% (IC), 0,75 à 1,99 ; P=0,43).

L'étude HYBERNATUS-II est un essai de phase III, ouvert, randomisé et contrôlé dans lequel une hypothermie ciblée [gestion ciblée de la température (TTM) à 33°C [32-34°C] chez des patients atteints d'EME convulsif réfractaire sera comparée à une normothermie ciblée à 37°C [36,5-37,5°C] (Voir plus de détails sur les objectifs dans les sections 4.1 et 4.2). Les patients éligibles à l'inclusion seront des patients adultes inconscients âgés de 18 à 65 ans atteints d'EME convulsif réfractaire recevant une ventilation mécanique (Voir plus de détails pour l'inclusion dans les sections 5.1 et 5.2).

Le consentement sera obtenu d'un décideur substitut car les sujets éligibles sont inconscients et par nature incapables de consentir. Ainsi, le patient devra confirmer sa participation à l'étude dès que son état le permettra pour un consentement éclairé. Les patients éligibles mais incapables de recevoir l'information et pour lesquels aucun décideur substitut n'est présent ou joignable peuvent être inclus via un processus de consentement différé. Le décideur substitut sera informé dès que possible, et le patient sera informé de sa participation dès que son état clinique le permettra. Dans ce cas, le consentement écrit du décideur substitut et/ou du patient sera obtenu dès que possible. (Voir plus de détails pour les considérations éthiques dans la section 11.0). Une fois le consentement obtenu, les patients seront inclus et randomisés dans l'un des deux bras d'allocation suivants : hypothermie ciblée à 33°C [32-34°C] ou normothermie ciblée à 37°C [36,5-37,5°C]. La randomisation sera centralisée et stratifiée selon les centres, les antécédents d'épilepsie [oui ou non], et les résultats de l'imagerie cérébrale [Imagerie cérébrale anormale ou non]. Les deux groupes différeront uniquement par l'administration de TTM à 33°C [32-34°C] ou de normothermie pendant les premières 24 heures. Pour le groupe hypothermie ciblée : la température sera rapidement diminuée et maintenue à 33°C [32-34°C] pendant 24 heures à l'aide de dispositifs de gestion de la température à régulation servo-asservie. Ainsi, les patients seront progressivement réchauffés et maintenus en normothermie pour un total de 72 heures de gestion ciblée de la température. Pour le groupe normothermie : les patients seront maintenus en normothermie à 37°C [36,5-37,5°C] pendant 72 heures.

Le choix de la TTM à 33°C a été guidé par les données expérimentales indiquant des effets neuroprotecteurs et anti-crise doubles de l'hypothermie, et le compromis de tolérance de l'hypothermie modérée chez l'homme.2,3 La durée de 24 heures pour l'hypothermie ciblée peut être justifiée par l'expérience de sécurité et les données préliminaires provenant de l'essai HYBERNATUS1, et la fenêtre temporelle recommandée pour la suppression des crises (arrêt des crises électrographiques ou suppression-burst).4,5 Dans les deux groupes de traitement, l'agent anesthésique sera le Propofol, un puissant agent anti-crise à demi-vie courte, à un débit maximal de 5 mg/kg/heure pour une durée maximale de 48 heures, minimisant le temps de sédation et le risque de syndrome de perfusion lié au Propofol. Tous les autres traitements seront standardisés dans les deux groupes. Le sevrage anesthésique sera réalisé progressivement selon la demi-vie du Propofol pour éviter le risque d'état de mal épileptique super-réfractaire.

Les patients seront surveillés en continu pour la température centrale (sondes vésicales ou œsophagiennes) et par électroencéphalographie continue (EEGc) pendant les premières 72 heures de prise en charge dans les deux groupes. Dans les deux bras d'allocation, l'objectif thérapeutique sera la suppression des crises. Les patients seront suivis quotidiennement de la randomisation jusqu'au jour 3, puis périodiquement au jour 7, jour 14, jour 28, à la sortie de l'USI/de l'hôpital et au jour 90. En plus des données démographiques habituelles, les données collectées concerneront les comorbidités, l'histoire clinique actuelle, la cause de l'EME convulsif réfractaire, les traitements et anesthésiques reçus, la température centrale toutes les heures pendant les premières 72 heures, les procédures diagnostiques réalisées, les événements indésirables observés et les divers paramètres permettant le calcul de différents scores de gravité et de défaillance d'organe (Simplified Acute Physiology Score 2 (SAPS 2), Logistic Organ Dysfunction score (LODs)) au départ et jusqu'à la sortie de l'USI.

Les patients recevant l'hypothermie ciblée seront étroitement surveillés pour les effets indésirables tels que les infections, et le syndrome de perfusion lié au Propofol sera soigneusement vérifié dans les deux bras d'allocation.

Les patients sortis recevront un entretien téléphonique centralisé par un évaluateur indépendant en insu du bras d'allocation à 90 jours après la randomisation pour évaluer le statut GOS-E (critère de jugement principal multiple). Les enregistrements EEG continus seront revus a posteriori par un comité d'adjudication, composé de trois neurophysiologistes indépendants en insu du bras d'allocation, pour l'identification des patients avec progression vers un EME électrographique (critère de jugement principal multiple). Le suivi sera censuré au jour 90.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

466

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Lieux d'étude

  • France
      • Boulogne-Billancourt, France
        • Hôpital Ambroise Paré
        • Contact:
          • Adrien JOSEPH
      • Brest, France
        • CHU Brest
        • Contact:
          • Pierre BAILLY
      • Cannes, France
        • CH Simone VEIL
        • Contact:
          • Pierre Marie BERTRAND
      • Colombes, France
        • Hôpital Louis Mourier
        • Contact:
          • Jeoffrey PIRAULT
      • Corbeil-Essonnes, France
        • Ch Sud Francilien
        • Contact:
          • Sophie MARQUE
      • Dijon, France
        • CHU Dijon
      • Le Chesnay, France
        • CH Versailles
      • Le Mans, France
        • CH Le Mans
      • Lyon, France
        • Hôpital Edouard Herriot
        • Contact:
          • Laurent ARGAUD
      • Lyon, France
        • Hôpital de la Croix-Rousse
        • Contact:
          • Hodane YONIS
      • Melun, France
        • CH Melun-Sénart
      • Metz-Tessy, France
        • CH Annecy Genevois
        • Contact:
          • Samuel GAY
      • Nantes, France
        • CHU Nantes
      • Orléans, France
        • CHR Orléans
        • Contact:
          • François BARBIER
      • Paris, France
        • Hôpital Cochin
      • Paris, France
        • GH Paris Saint-Joseph
        • Contact:
          • Cédric BRUEL
      • Rennes, France
        • Chu Rennes
      • Strasbourg, France
        • Hopital Hautepierre
        • Contact:
          • Antonin MICHAUD
      • Suresnes, France
        • Hôpital Foch
        • Contact:
          • Charles CERF
      • Toulon, France
        • Chits Toulon

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'inclusion :

  • Âge entre 18 et 65 ans [18-65 ans]
  • Activité motrice de crise persistante durant plus de 5 minutes, ou deux crises motrices ou plus sans retour au niveau de conscience de base dans l'intervalle d'au moins 5 minutes après la première crise
  • Réfractaire à deux médicaments antiépileptiques recommandés (benzodiazépine et médicament antiépileptique « classique »)
  • Sous ventilation mécanique
  • Temps écoulé depuis le début de la crise ne dépassant pas 3,5 heures (210 min)
  • Consentement à participer (parent du patient ou consentement d'urgence)

Critères d'exclusion :

  • Score GOS-E pré-morbide estimé < 5
  • Comorbidité préexistante ultimement fatale < 1 an
  • Patients peu susceptibles de survivre dans les 24 prochaines heures
  • Rétablissement complet au moment de l'inclusion
  • Nécessité d'une chirurgie d'urgence ou d'une neuroradiologie interventionnelle pour l'embolisation d'un saignement (neurochirurgie ou autre empêchant l'hypothermie thérapeutique)
  • État de mal épileptique post-anoxique
  • Traumatisme crânien avec saignement aigu à la tomodensitométrie (CT scan) ou à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau
  • Méningite bactérienne comme cause de l'état de mal épileptique convulsif
  • Comorbidités de cryoglobulinémie, drépanocytose, agglutinines froides sériques
  • Grossesse
  • Absence de couverture par le système d'assurance maladie obligatoire français/européen

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Hypothermie ciblée
Gestion ciblée de la température en hypothermie à 33°C [32-34°C] pendant 24 heures, puis réchauffement progressif jusqu'à la normothermie à 37°C [36,5-37,5°C] jusqu'à 72 heures après le début de l'état de mal épileptique réfractaire convulsif
Dispositif: Hypothermie ciblée

L'objectif est d'abaisser la température corporelle centrale à 33°C [32-34°C] rapidement après la randomisation, puis de maintenir cette température pendant 24 heures. La prise en charge dans le groupe d'hypothermie ciblée comprendra les éléments suivants :

  • Sédation avec une perfusion d'entretien de Propofol à un débit de 2-5 mg/kg/h
  • Induction et maintien de l'hypothermie à l'aide d'un dispositif de contrôle de la température ciblée (TTM) non invasif à boucle de rétroaction associant des coussinets adhérant directement à la peau du patient (Artic Sun TM fourni par l'étude, similaire dans tous les centres participants).
  • Les frissons seront évalués à l'aide de l'échelle d'évaluation des frissons au lit (BSAS) (Annexe 14) avec une approche graduée et en évitant l'utilisation continue de blocage neuromusculaire.
  • Après 24 h d'hypothermie ciblée, le réchauffement sera standardisé à un rythme lent de 0,3°C par heure ; si utilisé, le CisPropofol est progressivement diminué (20 % toutes les 4 heures) jusqu'à la dose la plus faible nécessaire pour assurer la tolérance de la sonde endotrachéale
Aucune intervention: Normothermie ciblée
Normothermie ciblée 37°C [36,5-37,5°C] pendant 72 heures après le début de l'état de mal épileptique réfractaire convulsif

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pour évaluer l'efficacité d'une TH à 33°C [32-34°C] pendant 24 heures pour améliorer le pronostic neurologique à 90 jours
Délai: 90 jours
Pourcentage de patients ayant atteint le niveau [5-8] de l'échelle GOS-E [échelle de 1 à 8, 8 étant le meilleur score] dans chaque groupe au jour 90
90 jours
Diminution de la progression post-randomisation vers l'état de mal épileptique électrographique au jour 1 chez les patients avec état de mal épileptique réfractaire
Délai: 1 jour
Pourcentage de patients présentant une progression vers un état de mal épileptique électrographique (de 1 à 25 heures après la randomisation)
1 jour

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pour évaluer l'efficacité du TH sur la réduction de la charge des médicaments
Délai: 1 jour
Dose totale de propofol basée sur le poids et d'autres agents anesthésiques utilisés simultanément entre 1 et 25 heures après la randomisation (mg/kg chacun)
1 jour
Pour évaluer l'efficacité du TH sur la réduction de la charge des crises au jour 1
Délai: 1 jour
Charge électroencéphalographique de crises (ictale) en minutes au jour 1 (1 à 25 heures après la randomisation)
1 jour
Pour évaluer l'efficacité de TH à réduire la charge des crises aux jours 2 et 3
Délai: 2 et 3 jours
Pourcentage de patients présentant un état de mal épileptique super réfractaire au jour 2 et/ou 3 après la randomisation : 1) crises persistantes malgré 24 heures ou plus après le début du traitement anesthésique (par exemple, Propofol), ou 2) réapparition des crises lors de la réduction ou de l'arrêt du coma anesthésique thérapeutique
2 et 3 jours
Pour évaluer la tolérance de l'intervention (pneumonie)
Délai: 7 jours
Pourcentage de patients atteints de pneumonie nécessitant une antibiothérapie entre le jour-1 et le jour-7 après la randomisation
7 jours
Pour évaluer la tolérance de l'intervention (autres infections)
Délai: 7 jours
Pourcentage de patients présentant une infection nécessitant l'utilisation d'un agent antimicrobien entre les jours -3 et -7 après la randomisation
7 jours
Pour améliorer les résultats à court et à moyen terme (inotropes et/ou vasopresseurs)
Délai: jour -1, -2 et -3 après la randomisation
Pourcentage de patients sous inotrope et/ou vasopresseur aux jours -1, -2 et -3 après la randomisation
jour -1, -2 et -3 après la randomisation
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (ventilation mécanique)
Délai: jour -1, -2 et -3 après la randomisation
Durée de ventilation mécanique définie par le temps (en jours) entre les moments d'extubation et d'intubation (après randomisation)
jour -1, -2 et -3 après la randomisation
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (jours sans coma)
Délai: jour -1, -2 et -3 après la randomisation
Jours sans coma pendant l'hospitalisation définis par la durée totale du séjour hospitalier sans coma après la randomisation (en jours)
jour -1, -2 et -3 après la randomisation
Pour améliorer les résultats à court et à moyen terme (mortalité en réanimation)
Délai: 90 jours
Pourcentage de décès à la sortie de l'USI
90 jours
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (mortalité hospitalière)
Délai: 90 jours
Pourcentage de décès à la sortie de l'hôpital
90 jours
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (mortalité à 90 jours)
Délai: 90 jours
Pourcentage de décès à J-90 après la randomisation
90 jours
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (physiques/fonctionnels)
Délai: 90 jours
Scores de l'indice de Barthel et de l'échelle FSS au jour 90 après la randomisation
90 jours
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (cognitifs)
Délai: 90 jours
Score TICS-m à 90 jours après la randomisation
90 jours
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (état de santé mentale)
Délai: 90 Jours
Scores HADS et IES-R au jour 90 après la randomisation
90 Jours
Pour améliorer les résultats à court et moyen terme (retour au travail)
Délai: 90 Jours
Score WPAI-GH au jour 90 après la randomisation
90 Jours
Pour améliorer les résultats à court et à moyen terme (Qualité de vie)
Délai: 90 jours
Score SF36 à 90 jours après la randomisation
90 jours

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Versailles Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Estimé)

1 mars 2026

Achèvement primaire (Estimé)

1 juin 2029

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 juin 2029

Dates d'inscription aux études

Première soumission

5 décembre 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

26 janvier 2026

Première publication (Réel)

3 février 2026

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 février 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 février 2026

Dernière vérification

1 janvier 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • P21/14 _ HYBERNATUS_II
  • 2023-A01518-37 (Autre identifiant: ID RBC)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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