경련성 난치성 간질지속상태 후 표적 저체온법 대 표적 정상체온법 (HYBERNATUS II)
경련성 난치성 간질 지속 상태 이후 표적 저체온 요법 대 표적 정상 체온 요법: 다기관 무작위 대조 시험
HYBERNATUS-II 연구는 기계 환기를 받는 경련성 난치성 지속간질(SE) 환자를 대상으로 한 3상, 개방형, 무작위 대조 시험입니다. 환자는 중환자실 관리의 급성기에 24시간 동안 조기 표적 저체온증 또는 표적 정상체온증 중 하나에 무작위로 할당됩니다. 이 시험은 우월성 다기관 시험으로, 전자적 사례보고서 양식을 사용하여 환자를 1:1 비율로 무작위 배정합니다.
연구와 관련된 어떠한 검사나 중재도 시행하기 전에, 연구자는 참가자 또는 해당되는 경우 그 대리 결정자(가족 구성원, 가까운 친척 또는 법적 대리인)로부터 자발적이고 충분히 설명된 서면 동의를 얻어야 합니다. 그러나 적격 대상자는 의식이 없어 본질적으로 동의할 수 없습니다.
따라서 두 가지 포함 상황이 고려됩니다:
- 대리 결정자가 현장에 있거나 연락 가능한 경우: 대리 결정자의 자발적이고 충분히 설명된 서면 동의가 이루어집니다.
- 포함 기간 동안 대리 결정자가 현장에 없거나 연락 가능하지 않은 경우, 환자는 차등 동의 절차를 통해 포함될 수 있습니다. 대리 결정자는 가능한 한 빨리 통보받게 되며, 자발적이고 충분히 설명된 서면 추적 동의가 이루어질 것입니다.
모든 경우에, 환자는 상태가 허락하는 대로 가능한 한 빨리 자발적이고 충분히 설명된 서면 추적 동의를 통해 연구 참여를 확인해야 합니다. 환자가 후견인 보호 하에 있는 경우, 추적 동의는 본인의 결정에 기반하여 이루어질 수 있습니다. 환자가 법정 후견인 보호 하에 있는 경우, 서면 법정 후견인의 동의도 필요합니다.
프랑스 공중보건법(Code de la Santé Publique) 제L.1121-1조 1항에 규정된 연구에 참여할 수 있는 개인들은 연구에 적합한 예비 의학적 검진을 받습니다.
환자는 모든 적격 기준을 충족하면 가능한 한 빨리 충분히 설명된 동의 후 포함될 것입니다. 포함 기간은 경련성 SE 발병 후 3.5시간(210분)까지입니다. 연속적인 적격 환자가 포함되어 두 시술 그룹 중 하나에 1:1 비율로 무작위 할당됩니다.
무작위 배정과 은폐는 각 연구 센터에서 24시간 내내 인터넷을 통해 접근 가능한 안전한 컴퓨터 생성 대화형 응답 시스템을 사용하여 보장됩니다. 무작위 배정 목록은 분석을 담당하지 않는 독립 통계학자가 준비할 것입니다. 무작위 배정 목록은 전용 컴퓨터 프로그램으로 생성되며, 무작위로 변하는 크기의 블록을 사용하고 다음과 같이 층화됩니다: 연구 장소별, 기존 간질 병력[유무], 뇌 영상 결과[비정상 뇌 영상 여부].
각 연구자는 개인 비밀번호를 사용하여 무작위 배정 사이트에 접근할 수 있습니다.
무작위 배정은 포함 기준 확인과 배제 기준 부재 확인 후, 그리고 서면 충분히 설명된 동의를 얻은 후 또는 긴급 절차에 따라 각 연구에 참여하는 센터에서 개인이 연구에 등록되기 전에 책임 연구자 또는 연구자를 대표하는 의사에 의해 수행됩니다. 각 환자에게 고유 식별 번호가 할당됩니다. 할당된 시술 군을 명시하는 포함 확인이 연구자에게 이메일로 전송됩니다.
환자는 두 연구 시술 그룹 중 하나에 무작위로 할당됩니다.
두 그룹은 중환자실 관리의 급성기에 24시간 동안 조기 표적 저체온증 또는 표적 정상체온증의 시행에서만 차이가 있을 것입니다. 기타 모든 치료는 두 그룹에서 표준화됩니다.
표적 저체온증 그룹: 할당 군 시행은 무작위 배정 후 30분 이내에 시작됩니다. 목표는 무작위 배정 후 빠르게 중심 체온을 33°C[32-34°C]로 낮춘 다음 이 온도를 24시간 동안 유지하는 것입니다. 표적 저체온증 그룹의 관리에는 다음이 포함됩니다.
표적 정상체온증 그룹. 할당 군 시행은 무작위 배정 후 30분 이내에 시작됩니다. 대조군의 목표는 무작위 배정 후 72시간 동안 정상체온 37°C[36.5-37.5°C]를 보장하는 것입니다. 중심 온도가 37.8°C보다 높은 경우 해열제 치료가 제공됩니다. 실패 시, 환자의 피부에 직접 부착되는 패드(연구에서 제공하는 Artic Sun TM, 모든 참여 센터에서 동일)를 연관시키는 표면 비침습적 폐쇄루프 피드백 TTM 장치를 사용한 냉각이 목표 온도 37°C[36.5-37.5°C]로 시작됩니다. 정상체온증 그룹에서 자발적 체온이 36.5°C 미만인 환자에게는 능동적 가온이 제공되지 않습니다.
연구에 포함된 환자는 포함 후 90일까지 추적 관찰됩니다. 따라서 각 환자의 참여 기간은 3개월이 될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
HYBERNATUS-II 시험은 이전에 발표된 HYBERNATUS 시험1의 협력 관계를 계속 이어가며, ICTALGROUP 연구 네트워크(https://ictalgroup.org)의 새로운 협력 관계로 보완한 것입니다.
HYBERNATUS 시험(NCT01359332)은 중환자실(ICU) 입원 및 기계 환기가 필요한 경련성 간질 지속 상태(SE) 환자를 대상으로 한 다기관, 개방형, 결과 평가자 맹검, 병렬 그룹, 무작위, 대조 시험이었습니다. HYBERNATUS 시험의 주요 목표는 표준 치료 단독에 비해 24시간 동안 33°C[32-34°C]의 치료적 저체온이 신경 보호 효과가 있는지 여부를 확인하는 것이었습니다. 이 시험은 표준 항경련 요법에 치료적 저체온을 추가하는 것이 양호한 기능적 결과 측면에서 유의미한 이점을 보이지 않음을 나타냈습니다: 최대 글래스고 결과 척도(GOS) 점수 5는 저체온 그룹 138명 중 67명(49%), 대조군 130명 중 56명(43%)에서 발생했습니다(승산비, 1.22; 95% 신뢰 구간(CI), 0.75~1.99; P=0.43).
HYBERNATUS-II 연구는 3상, 개방형, 무작위 대조 시험으로, 경련성 난치성 SE 환자에서 표적 저체온[33°C[32-34°C]의 표적 체온 관리(TTM)]을 표적 정상체온 37°C[36.5-37.5°C]와 비교할 것입니다. (목적에 대한 자세한 내용은 4.1 및 4.2절 참조). 포함 대상이 되는 환자는 기계 환기를 받는 18세에서 65세 사이의 의식이 없는 성인 경련성 난치성 SE 환자입니다(포함 기준에 대한 자세한 내용은 5.1 및 5.2절 참조).
적격 대상자가 의식이 없고 본질적으로 동의할 수 없기 때문에 대리 결정자로부터 동의를 얻을 것입니다. 따라서 환자는 자신의 상태가 정보에 입각한 동의를 허용하는 즉시 연구 참여를 확인해야 합니다. 적격하지만 정보를 받을 수 없고 대리 결정자가 없거나 연락할 수 없는 환자는 지연된 동의 절차를 통해 포함될 수 있습니다. 대리 결정자는 가능한 한 빨리 통보받을 것이며, 환자는 자신의 임상 상태가 허용하는 즉시 참여에 대해 알게 될 것입니다. 이 경우, 대리 결정자 및/또는 환자의 서면 동의는 가능한 한 빨리 얻을 것입니다. (윤리적 고려사항에 대한 자세한 내용은 11.0절 참조). 동의를 얻은 후, 환자는 다음 두 할당 그룹 중 하나에 포함되고 무작위 배정될 것입니다: 33°C[32-34°C]의 표적 저체온 또는 37°C[36.5-37.5°C]의 표적 정상체온. 무작위 배정은 중앙 집중화되며, 연구 장소, 이전 간질 병력[있음 또는 없음], 뇌 영상 결과[비정상 뇌 영상 또는 정상]에 따라 계층화될 것입니다. 두 그룹은 첫 24시간 동안 33°C[32-34°C]의 TTM 또는 정상체온 유지만 다릅니다. 표적 저체온 그룹의 경우: 체온을 빠르게 낮추고 서보 조절 체온 관리 장치를 사용하여 33°C[32-34°C]를 24시간 동안 유지할 것입니다. 따라서 환자는 점진적으로 재가온되고 정상체온으로 유지되어 총 72시간 동안 체온 표적 관리를 받게 됩니다. 정상체온 그룹의 경우: 환자는 37°C[36.5-37.5°C]의 정상체온을 72시간 동안 유지할 것입니다.
33°C의 TTM 선택은 저체온의 이중 신경 보호 및 항경련 효과를 나타내는 실험 데이터와 인간에서의 중등도 저체온 내성의 절충점에 따라 결정되었습니다.2,3 표적 저체온의 24시간 지속 기간은 HYBERNATUS 시험1에서 나온 안전성 경험과 예비 데이터, 그리고 경련 억제(전기적 경련의 중단 또는 억제 파열)의 권장 시간 범위에 의해 정당화될 수 있습니다.4,5 두 치료 그룹 모두에서 마취제는 강력한 항경련 효과와 짧은 반감기를 가진 프로포폴이 사용되며, 최대 48시간 동안 최대 5mg/kg/시간의 속도로 투여되어 진정 시간과 프로포폴 관련 주입 증후군의 위험을 최소화할 것입니다. 기타 모든 치료는 두 그룹에서 표준화될 것입니다. 마취 중단은 초난치성 간질 지속 상태의 위험을 피하기 위해 프로포폴의 반감기에 따라 점진적으로 수행될 것입니다.
두 그룹 모두에서 처음 72시간 동안 중심 체온(방광 또는 식도 탐침)과 지속 뇌파 검사(cEEG)를 지속적으로 모니터링할 것입니다. 두 할당 그룹에서 치료 목표는 경련 억제가 될 것입니다. 환자는 무작위 배정 시점부터 3일차까지 매일 추적 관찰되고, 이후 7일차, 14일차, 28일차, ICU/병원 퇴원 시점 및 90일차에 주기적으로 추적 관찰될 것입니다. 일반적인 인구통계학적 데이터 외에도 수집된 데이터는 동반 질환, 현재 임상 병력, 경련성 난치성 SE 원인, 받은 치료 및 마취제, 처음 72시간 동안 매시간 측정된 중심 체온, 수행된 진단 절차, 관찰된 이상 반응, 그리고 기저 시점부터 ICU 퇴원 시점까지 다양한 중증도 및 장기 부전 점수(단순화된 급성 생리학 점수 2(SAPS 2), 로지스틱 장기 기능 장애 점수(LODs))를 계산할 수 있는 다양한 매개변수와 관련될 것입니다.
표적 저체온을 받는 환자는 감염과 같은 이상 반응을 면밀히 모니터링할 것이며, 두 할당 그룹 모두에서 프로포폴 관련 주입 증후군을 주의 깊게 확인할 것입니다.
퇴원한 환자는 무작위 배정 90일 후에 할당 그룹을 모르는 독립 평가자가 중앙 집중 전화 인터뷰를 통해 GOS-E 상태(다중 주요 결과)를 평가할 것입니다. 지속 뇌파 기록은 할당 그룹을 모르는 세 명의 독립 신경생리학자로 구성된 심사 위원회에 의해 사후 검토되어 전기적 SE로 진행된 환자(다중 주요 결과)를 확인할 것입니다. 추적 관찰은 90일차에 중단될 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 3단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Charlotte LETERME
- 전화번호: 0139239779
- 이메일: cleterme@ght78sud.fr
연구 장소
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Boulogne-Billancourt, 프랑스
- Hôpital Ambroise Paré
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연락하다:
- Adrien JOSEPH
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Brest, 프랑스
- CHU Brest
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연락하다:
- Pierre BAILLY
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Cannes, 프랑스
- CH Simone VEIL
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연락하다:
- Pierre Marie BERTRAND
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Colombes, 프랑스
- Hôpital Louis Mourier
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연락하다:
- Jeoffrey PIRAULT
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Corbeil-Essonnes, 프랑스
- CH Sud Francilien
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연락하다:
- Sophie MARQUE
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Dijon, 프랑스
- CHU Dijon
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Le Chesnay, 프랑스
- CH Versailles
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Le Mans, 프랑스
- CH Le Mans
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Lyon, 프랑스
- Hôpital Edouard Herriot
-
연락하다:
- Laurent ARGAUD
-
Lyon, 프랑스
- Hopital de la Croix-Rousse
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연락하다:
- Hodane YONIS
-
Melun, 프랑스
- CH Melun-Sénart
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Metz-Tessy, 프랑스
- CH Annecy Genevois
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연락하다:
- Samuel GAY
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Nantes, 프랑스
- Chu Nantes
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Orléans, 프랑스
- CHR Orléans
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연락하다:
- François BARBIER
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Paris, 프랑스
- Hôpital Cochin
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Paris, 프랑스
- GH Paris Saint-Joseph
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연락하다:
- Cédric BRUEL
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Rennes, 프랑스
- CHU Rennes
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Strasbourg, 프랑스
- Hôpital Hautepierre
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연락하다:
- Antonin MICHAUD
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Suresnes, 프랑스
- Hôpital Foch
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연락하다:
- Charles CERF
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Toulon, 프랑스
- CHITS Toulon
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 18세에서 65세 사이의 연령 [18-65세]
- 5분 이상 지속되는 지속적인 운동 발작 활동, 또는 첫 발작 후 최소 5분 간격으로 의식이 기저 수준으로 회복되지 않은 상태에서 두 번 이상의 운동 발작
- 두 가지 권장 항경련제(벤조디아제핀 및 "고전적" 항경련제)에 저항성
- 기계적 환기 중
- 발작 시작으로부터 3.5시간(210분) 이내
- 참여 동의(환자 가족 또는 응급 동의)
제외 기준:
- 추정된 병전 GOS-E 점수 < 5
- 1년 이내의 기존 최종 치명적 동반 질환
- 향후 24시간 동안 생존 가능성이 낮은 환자
- 포함 시점에 완전 회복
- 출혈 색전술을 위한 응급 수술 또는 중재적 신경방사선학적 시술 필요(신경외과 또는 기타 치료적 저체온을 배제하는 경우)
- 산소결핍 후 지속성 간질
- 뇌 컴퓨터 단층촬영(CT) 또는 자기공명영상(MRI)에서 급성 출혈이 있는 외상성 뇌손상
- 경련성 지속성 간질의 원인으로서 세균성 수막염
- 냉글로불린혈증, 겸상 적혈구 빈혈, 혈청 냉응집소 동반 질환
- 임신
- 프랑스/유럽 법정 건강보험 제도 적용 대상 아님
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 방지
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 표적 저체온증
경련성 난치성 간질지속상태 발병 후 72시간까지 저체온 33°C [32-34°C]에서 24시간 동안 표적 체온 관리 후, 정상체온 37°C [36.5-37.5°C]로 점진적으로 재가온
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목표는 무작위 배정 후 중심 체온을 33°C [32-34°C]로 신속히 낮춘 후 24시간 동안 이 온도를 유지하는 것입니다. 표적 저체온군의 관리는 다음을 포함합니다:
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간섭 없음: 타겟팅된 정상 체온
경련성 난치성 간질 지속 상태 발병 후 72시간 동안 37°C [36.5-37.5°C]의 표적 정상 체온 유지
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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90일 신경학적 결과 개선을 위한 TH 33°C [32-34°C] 24시간 적용의 효능 평가
기간: 90일
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90일째 각 그룹에서 GOS-E 척도 [척도 범위 1-8, 8점 최고 점수]의 [5-8] 수준에 도달한 환자의 비율
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90일
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RSE 환자에서 무작위 배정 후 일-1에서 전기적 발작 상태로의 진행 감소
기간: 1일
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무작위 배정 후 1~25시간 내에 뇌전도 발작중증 간질(SE)로 진행한 환자의 비율
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1일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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TH가 약물 부담을 줄이는 데 대한 효능을 평가하기 위해
기간: 1일
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무작위 배정 후 1시간에서 25시간 사이에 동시에 사용된 프로포폴 및 기타 마취제의 총 체중 기반 용량 (mg/kg 각각)
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1일
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발작 부담 감소에 대한 TH의 효능을 1일차에 평가하기 위함
기간: 1일
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무작위 배정 후 1일째(1~25시간) 분 단위의 뇌전도 발작(발작 중) 부담
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1일
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발작 부담을 줄이는 TH의 효능을 2일차와 3일차에 평가하기 위해
기간: 2일과 3일
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무작위 배정 후 2일 및/또는 3일에 초난치성 간질지속상태가 있는 환자의 비율: 1) 마취 치료(예: 프로포폴) 시작 후 24시간 이상이 지났음에도 발작이 지속되는 경우, 또는 2) 치료적 마취 혼수 상태의 감소 또는 중단 시 발작이 재발하는 경우
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2일과 3일
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개입(폐렴)의 내약성을 평가하기 위해
기간: 7일
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무작위 배정 후 1일에서 7일 사이에 항생제 치료가 필요한 폐렴 환자의 백분율
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7일
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중재(기타 감염)의 내약성을 평가하기 위하여
기간: 7일
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무작위 배정 후 3일에서 7일 사이에 항균제 사용이 필요한 감염 환자의 비율
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7일
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단기 및 중기 결과(강심 및/또는 혈관수축제)를 개선하기 위해
기간: 무작위 배정 후 day-1, -2 및 -3
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무작위 배정 후 1일차, 2일차 및 3일차에 강심제 및/또는 혈관수축제를 투여받은 환자의 비율
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무작위 배정 후 day-1, -2 및 -3
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단기 및 중기 결과(기계적 환기)를 개선하기 위해
기간: 무작위 배정 후 -1일, -2일 및 -3일
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기계 환기 기간은 (무작위 배정 후) 발관 시간과 삽관 시간 사이의 시간(일 단위)으로 정의됩니다.
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무작위 배정 후 -1일, -2일 및 -3일
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단기 및 중기 결과(혼수 상태 없는 일수)를 향상시키기 위해
기간: 무작위 배정 후 -1, -2 및 -3일
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무작위 배정 후 혼수 상태 없이 총 입원 기간으로 정의된 입원 중 혼수 없는 일수 (일)
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무작위 배정 후 -1, -2 및 -3일
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단기 및 중기 결과(중환자실 사망률)를 개선하기 위해
기간: 90일
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ICU 퇴원 시 사망률
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90일
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단기 및 중기 결과(병원 사망률)를 개선하기 위해
기간: 90일
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병원 퇴원 시 사망률
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90일
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단기 및 중기 결과(90일 사망률)를 개선하기 위해
기간: 90일
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무작위 배정 후 90일째 사망률
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90일
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단기 및 중기 결과(신체적/기능적) 개선
기간: 90일
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무작위 배정 후 90일째 바델 지수 및 FSS 점수
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90일
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단기 및 중기 결과(인지)를 개선하기 위해
기간: 90일
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무작위 배정 후 90일째 TICS-m 점수
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90일
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단기 및 중기 결과(정신 건강 상태)를 개선하기 위해
기간: 90일
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무작위 배정 후 90일째의 HADS 및 IES-R 점수
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90일
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단기 및 중기적 결과(직장 복귀)를 개선하기 위해
기간: 90일
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무작위 배정 후 90일째 WPAI-GH 점수
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90일
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단기 및 중기 결과(삶의 질)를 개선하기 위해
기간: 90일
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무작위 배정 후 90일째 SF36 점수
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90일
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Legriel S. Hypothermia as a treatment in status epilepticus: A narrative review. Epilepsy Behav. 2019 Dec;101(Pt B):106298. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.04.051. Epub 2019 May 24.
- Legriel S. Hypothermia as an adjuvant treatment in paediatric refractory or super-refractory status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 2020 Sep;62(9):1017-1023. doi: 10.1111/dmcn.14562. Epub 2020 May 15.
- Legriel S, Fontaine C, Jacq G. The value of hypothermia as a neuroprotective and antiepileptic strategy in patients with status epilepticus: an update of the literature. Expert Rev Neurother. 2025 Jan;25(1):57-66. doi: 10.1080/14737175.2024.2432869. Epub 2024 Nov 24.
- Legriel S, Lemiale V, Schenck M, Chelly J, Laurent V, Daviaud F, Srairi M, Hamdi A, Geri G, Rossignol T, Hilly-Ginoux J, Boisrame-Helms J, Louart B, Malissin I, Mongardon N, Planquette B, Thirion M, Merceron S, Canet E, Pico F, Tran-Dinh YR, Bedos JP, Azoulay E, Resche-Rigon M, Cariou A; HYBERNATUS Study Group. Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2457-2467. doi: 10.1056/NEJMoa1608193.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
간질 발작 상태에 대한 임상 시험
-
Assistance Publique - Hôpitaux de Paris완전한
-
Marinus Pharmaceuticals완전한간질 | 간질 발작 상태 | 경련 상태 EPILEPTICUS | 비 경련 상태 간질미국
표적 저체온법에 대한 임상 시험
-
Endourage, LLC완전한긴 COVID | 긴 Covid19 | 포스트 급성 COVID-19 | 장거리 COVID | 장거리 COVID-19 | COVID-19 후 증후군미국
-
Endourage, LLC완전한
-
Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseThe Fifth Affiliated Hospital of Zunyi Medical College완전한COPD | 대사체학 | 오메가 3 | 오메가 6