Hipotermia Direcionada Versus Normotermia Direcionada Após Estado Epilético Refratário Convulsivo (HYBERNATUS II)
Hipotermia Direcionada versus Normotermia Direcionada Após Estado Epiléptico Refratário Convulsivo: um Ensaio Clínico Randomizado Multicêntrico
O estudo HYBERNATUS-II é um ensaio clínico de fase III, aberto, randomizado e controlado em doentes com estado epiléptico convulsivo refratário sob ventilação mecânica. Os doentes são aleatoriamente alocados a hipotermia precoce direcionada durante 24 horas ou a normotermia direcionada na fase aguda do tratamento na UCI. Este ensaio é um estudo multicêntrico de superioridade e os doentes serão randomizados numa proporção 1:1 utilizando um Formulário de Relato de Caso eletrónico.
Antes de qualquer exame ou intervenção relacionada com o estudo poder ser realizado, o investigador deve obter o consentimento livre, informado e escrito do participante, ou do seu decisor substituto (familiar, parente próximo ou representante legal) quando aplicável. No entanto, os sujeitos elegíveis estão inconscientes e inerentemente incapazes de consentir.
Duas situações de inclusão são, portanto, previstas:
- Caso um decisor substituto esteja presente ou contactável: será obtido um consentimento livre, informado e escrito do decisor substituto.
- Caso um decisor substituto não esteja presente ou contactável no período de inclusão, o doente pode ser incluído através de um processo de consentimento diferido. O decisor substituto será informado o mais rapidamente possível e será obtido um consentimento de continuação livre, informado e escrito.
Em todos os casos, o doente terá de confirmar a sua participação no estudo através de um consentimento de continuação livre, informado e escrito assim que a sua condição o permitir. Se o doente estiver sob curadoria, o consentimento de continuação pode ser dado com base na sua própria decisão. Se o doente estiver sob tutela, será também necessário o consentimento escrito do tutor.
Os indivíduos suscetíveis de participar em estudos estipulados na linha 1º do artigo L. 1121-1 do Código de Saúde Pública beneficiam de um exame médico preliminar adaptado ao estudo.
Os doentes serão incluídos após consentimento informado, o mais rapidamente possível, uma vez que satisfaçam todos os critérios de elegibilidade. A janela de inclusão é até 3,5 horas (210 minutos) após o início do estado epiléptico convulsivo. Os doentes elegíveis consecutivos serão incluídos e aleatoriamente alocados numa proporção 1:1 para um dos dois grupos de procedimento.
A randomização e ocultação serão asseguradas utilizando um sistema de resposta interativo, gerado por computador e seguro, acessível via Internet e disponível em cada centro de estudo 24H/24. A lista de randomização será preparada por um estatístico independente que não estará encarregue da análise. As listas de randomização serão geradas por um programa de computador dedicado, com blocos de tamanho variável aleatoriamente, e estratificadas da seguinte forma: de acordo com os centros, histórico prévio de epilepsia [sim ou não] e resultados da imagem cerebral [Imagem Cerebral Anormal ou não].
Cada investigador poderá aceder ao site de randomização utilizando uma palavra-passe pessoal.
A randomização será realizada após verificação dos critérios de inclusão e ausência de critérios de exclusão, e após obtenção de um consentimento escrito e informado ou de acordo com o procedimento de emergência pelo investigador principal ou por um médico representante do investigador antes da pessoa ser inscrita no estudo de cada centro envolvido no estudo. Cada doente será atribuído um número de identificação único. Uma confirmação de inclusão será enviada por e-mail ao investigador especificando o braço de procedimento alocado.
Os doentes serão aleatoriamente alocados a um dos dois grupos de procedimento do estudo.
Os dois grupos diferirão apenas na administração de hipotermia precoce direcionada durante 24 horas ou normotermia direcionada na fase aguda do tratamento na UCI. Todos os outros tratamentos serão padronizados nos dois grupos.
Grupo de Hipotermia Direcionada: A implementação do braço de alocação é iniciada no prazo de 30 minutos após a randomização. O objetivo é baixar a temperatura corporal central para 33°C [32-34°C] rapidamente após a randomização e, em seguida, manter esta temperatura durante 24 horas. A gestão no grupo de hipotermia direcionada incluirá o seguinte.
Grupo de Normotermia Direcionada. A implementação do braço de alocação é iniciada no prazo de 30 minutos após a randomização. O objetivo do grupo de controlo é assegurar normotermia 37° [36,5-37,5°C] durante 72 horas após a randomização. Tratamentos antipiréticos serão administrados em caso de temperatura central superior a 37,8°C. Em caso de falha, será iniciado arrefecimento com um dispositivo de TTM não invasivo de superfície com retroalimentação em circuito associando almofadas que aderem diretamente à pele do doente (Artic Sun TM fornecido pelo estudo, semelhante em todos os centros participantes) com uma temperatura alvo de 37° [36,5-37,5°C]. Nenhum aquecimento ativo será fornecido para doentes no grupo de normotermia que tenham uma temperatura corporal espontânea abaixo de 36,5°C.
Os doentes incluídos no estudo serão acompanhados até ao 90º dia após a inclusão. A duração da participação será, portanto, de 3 meses para cada doente.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O ensaio HYBERNATUS-II é uma continuação da colaboração do ensaio HYBERNATUS previamente publicado1, complementado por novas colaborações da rede de investigação ICTALGROUP (https://ictalgroup.org).
O ensaio HYBERNATUS (NCT01359332) foi um ensaio multicêntrico, aberto, com avaliador de resultados cego, de grupos paralelos, randomizado e controlado em doentes com estado epilético convulsivo (SE) que requeriam admissão na unidade de cuidados intensivos (UCI) e ventilação mecânica. O principal objetivo do ensaio HYBERNATUS era determinar se a hipotermia terapêutica a 33°C [32-34°C] durante 24 horas tem efeitos neuroprotetores em comparação com os cuidados padrão isoladamente. O ensaio não mostrou benefício significativo no que respeita a um bom resultado funcional com a adição de hipotermia terapêutica à terapia antiepiléptica padrão: uma pontuação máxima na Escala de Resultados de Glasgow (GOS) de 5 ocorreu em 67 de 138 doentes (49%) no grupo de hipotermia e em 56 de 130 doentes (43%) no grupo de controlo (razão de probabilidades, 1,22; intervalo de confiança (IC) a 95%, 0,75 a 1,99; P=0,43).
O estudo HYBERNATUS-II é um ensaio controlado randomizado de fase III, aberto, no qual uma hipotermia dirigida [controlo dirigido da temperatura (TTM) a 33°C [32-34°C] em doentes com SE convulsivo refratário será comparada com normotermia dirigida a 37°C [36,5-37,5°C] (ver mais detalhes dos objetivos nas Secções 4.1 e 4.2). Os doentes elegíveis para inclusão serão doentes adultos inconscientes com idades entre os 18 e os 65 anos com SE convulsivo refratário a receber ventilação mecânica (ver mais detalhes para inclusão nas Secções 5.1 e 5.2).
O consentimento será obtido de um decisor substituto, uma vez que os sujeitos elegíveis estão inconscientes e inerentemente incapazes de consentir. Assim, o doente terá de confirmar a sua participação no estudo assim que a sua condição permita o consentimento informado. Doentes que sejam elegíveis mas incapazes de receber informação e para os quais não esteja presente ou contactável um decisor substituto podem ser incluídos através de um processo de consentimento diferido. O decisor substituto será informado o mais rapidamente possível, e o doente será informado sobre a participação assim que o seu estado clínico o permita. Neste caso, o consentimento escrito do decisor substituto e/ou do doente será obtido o mais rapidamente possível (ver mais detalhes para considerações éticas na Secção 11.0). Uma vez obtido o consentimento, os doentes serão incluídos e randomizados num dos dois seguintes braços de alocação: hipotermia dirigida a 33°C [32-34°C] ou normotermia dirigida a 37°C [36,5-37,5°C]. A randomização será centralizada e estratificada de acordo com os centros, antecedentes de epilepsia [sim ou não] e resultados da imagiologia cerebral [Imagiologia Cerebral Anormal ou não]. Os dois grupos diferirão apenas na administração de TTM a 33°C [32-34°C] ou normotermia durante as primeiras 24 horas. Para o grupo de hipotermia dirigida: a temperatura será rapidamente diminuída e mantida a 33°C [32-34°C] durante 24 horas utilizando dispositivos de controlo de temperatura servo-regulados. Assim, os doentes serão gradualmente reaquecidos e mantidos em normotermia durante um total de 72 horas de controlo dirigido da temperatura. Para o grupo de normotermia: os doentes serão mantidos em normotermia a 37°C [36,5-37,5°C] durante 72 horas.
A escolha do TTM a 33°C foi guiada por dados experimentais que indicam efeitos neuroprotetores e antiepilépticos duais da hipotermia, e o compromisso de tolerância da hipotermia moderada em humanos.2,3 A duração de 24 horas para a hipotermia dirigida pode ser fundamentada pela experiência de segurança e dados preliminares provenientes do ensaio HYBERNATUS1, e pelo período de tempo recomendado para a supressão de crises (cessação de crises eletrográficas ou supressão de surto).4,5 Em ambos os grupos de tratamento, o agente anestésico será o Propofol, um potente agente antiepiléptico com uma meia-vida curta, a uma taxa máxima de 5 mg/kg/hora durante a duração máxima de 48 horas, minimizando o tempo de sedação e o risco de síndrome de infusão relacionada com Propofol. Todos os outros tratamentos serão padronizados nos dois grupos. A retirada anestésica será realizada progressivamente de acordo com a meia-vida do Propofol para evitar o risco de Estado Epilético Super Refratário.
Os doentes serão monitorizados continuamente quanto à temperatura central (sondas vesicais ou esofágicas) e eletroencefalografia contínua (cEEG) durante as primeiras 72 horas de tratamento em ambos os grupos. Em ambos os braços de alocação, o objetivo terapêutico será a supressão de crises. Os doentes serão seguidos diariamente desde a randomização até ao dia 3, e depois periodicamente no dia 7, dia 14, dia 28, alta da UCI/hospital e dia 90. Para além dos dados demográficos habituais, os dados recolhidos relacionar-se-ão com comorbilidades, a história clínica atual, causa do SE convulsivo refratário, tratamentos e anestésicos recebidos, temperatura central de hora a hora durante as primeiras 72 horas, procedimentos diagnósticos realizados, os eventos adversos observados e os vários parâmetros que permitem o cálculo de diferentes escores de gravidade e falência de órgãos (Simplified Acute Physiology Score 2 (SAPS 2), Logistic Organ Dysfunction score (LODs)) na linha de base e até à alta da UCI.
Os doentes que recebem hipotermia dirigida serão monitorizados de perto quanto a efeitos adversos como infeções, e a síndrome de infusão relacionada com Propofol será cuidadosamente verificada em ambos os braços de alocação.
Os doentes com alta receberão uma entrevista telefónica centralizada por um avaliador independente cego para os braços de alocação aos 90 dias após a randomização para avaliar o estado GOS-E (resultado primário múltiplo). As gravações de EEG contínuo serão revistas posteriormente por um comité de adjudicação, composto por três neurofisiologistas independentes cegos para os braços de alocação, para identificação de doentes com progressão para SE eletrográfico (resultado múltiplo-primário). O seguimento será censurado no dia 90.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Charlotte LETERME
- Número de telefone: 0139239779
- E-mail: cleterme@ght78sud.fr
Locais de estudo
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Boulogne-Billancourt, França
- Hôpital Ambroise Paré
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Contato:
- Adrien JOSEPH
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Brest, França
- CHU Brest
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Contato:
- Pierre BAILLY
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Cannes, França
- CH Simone VEIL
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Contato:
- Pierre Marie BERTRAND
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Colombes, França
- Hôpital Louis Mourier
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Contato:
- Jeoffrey PIRAULT
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Corbeil-Essonnes, França
- Ch Sud Francilien
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Contato:
- Sophie MARQUE
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Dijon, França
- CHU Dijon
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Le Chesnay, França
- CH Versailles
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Le Mans, França
- CH Le Mans
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Lyon, França
- Hôpital Edouard Herriot
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Contato:
- Laurent ARGAUD
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Lyon, França
- Hopital de la Croix-Rousse
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Contato:
- Hodane YONIS
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Melun, França
- CH Melun-Sénart
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Metz-Tessy, França
- CH Annecy Genevois
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Contato:
- Samuel GAY
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Nantes, França
- CHU Nantes
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Orléans, França
- CHR Orléans
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Contato:
- François BARBIER
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Paris, França
- Hôpital Cochin
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Paris, França
- GH Paris Saint-Joseph
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Contato:
- Cédric BRUEL
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Rennes, França
- CHU Rennes
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Strasbourg, França
- Hopital Hautepierre
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Contato:
- Antonin MICHAUD
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Suresnes, França
- Hopital FOCH
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Contato:
- Charles CERF
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Toulon, França
- Chits Toulon
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade entre 18 e 65 anos [18-65 anos]
- Atividade de convulsão motora contínua com duração superior a 5 minutos, ou duas ou mais convulsões motoras sem retorno ao nível de consciência basal no intervalo de pelo menos 5 minutos após a primeira convulsão
- Refratário a dois medicamentos antiepiléticos recomendados (benzodiazepina e medicamento antiepilético "clássico")
- Submetido a ventilação mecânica
- Tempo desde o início da convulsão não superior a 3,5 horas (210 minutos)
- Consentimento para participar (familiar do paciente ou consentimento de emergência)
Critérios de Exclusão:
- Pontuação GOS-E pré-mórbida estimada < 5
- Comorbidade pré-existente fatal em menos de 1 ano
- Pacientes com pouca probabilidade de sobreviver nas próximas 24 horas
- Recuperação total no momento da inclusão
- Necessidade de cirurgia de emergência ou neurorradiologia intervencionista para embolização de hemorragia (neurocirurgia ou outro procedimento que impeça a hipotermia terapêutica)
- Estado epilético pós-anóxico
- Lesão cerebral traumática com hemorragia aguda na Tomografia Computorizada (TC) ou Ressonância Magnética (RM) do cérebro
- Meningite bacteriana como causa de estado epilético convulsivo
- Comorbidades de crioglobulinemia, doença das células falciformes, aglutininas frias séricas
- Gravidez
- Ausência de cobertura pelo sistema de seguro de saúde estatutário francês/europeu
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Prevenção
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Hipotermia Direcionada
Controlo direcionado da temperatura em hipotermia a 33°C [32-34°C] durante 24 horas, seguido de reaquecimento progressivo até normotermia a 37°C [36,5-37,5°C] até 72 horas após o início do estado epilético refratário convulsivo
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O objetivo é baixar a temperatura corporal central para 33°C [32-34°C] rapidamente após randomização e, em seguida, manter esta temperatura durante 24 horas. A gestão no grupo de hipotermia direcionada incluirá o seguinte:
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Sem intervenção: Normotermia direcionada
Normotermia direcionada 37°C [36.5-37.5°C]
durante 72 horas após o início de estado epiléptico convulsivo refratário
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para avaliar a eficácia de TH 33°C [32-34°C] durante 24 horas na melhoria do resultado neurológico aos 90 dias
Prazo: 90 dias
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Percentagem de pacientes que atingiram o nível [5-8] da escala GOS-E [escala de 1-8, 8 melhor pontuação] em cada grupo no dia 90
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90 dias
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Diminuir a progressão pós-randomização para SE eletrográfico no dia 1 em doentes com RSE
Prazo: 1 dia
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Percentagem de doentes que apresentaram progressão para SE electrográfico (de 1 a 25 horas após a randomização)
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1 dia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Para avaliar a eficácia da TH na redução do encargo dos medicamentos
Prazo: 1 dia
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Dose total de propofol baseada no peso e de outros agentes anestésicos utilizados simultaneamente entre 1 e 25 horas após a randomização (mg/kg cada)
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1 dia
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Para avaliar a eficácia da TH na redução da carga de convulsões no dia 1
Prazo: 1 dia
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Carga eletroencefalográfica de crises (ictais) em minutos no dia 1 (1 a 25 horas após randomização)
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1 dia
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Para avaliar a eficácia da TH na redução da carga de convulsões no dia 2 e 3
Prazo: 2 e 3 dias
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Percentagem de doentes com ECSR super refratária no dia 2 e/ou 3 após randomização: 1) convulsões persistentes apesar de 24 horas ou mais após início da terapia anestésica (ex.: Propofol), ou 2) recorrência de convulsões após redução ou suspensão do coma anestésico terapêutico
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2 e 3 dias
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Para avaliar a tolerância à intervenção (pneumonia)
Prazo: 7 dias
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Percentagem de doentes com pneumonia que necessitaram de antibioterapia entre o dia 1 e o dia 7 após a randomização
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7 dias
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Para avaliar a tolerância da intervenção (outras infeções)
Prazo: 7 dias
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Percentagem de doentes com infeção que necessitaram da utilização de agente antimicrobiano entre o dia -3 e -7 após a randomização
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7 dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (inotrópicos e/ou vasopressores)
Prazo: dia -1, -2 e -3 após randomização
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Percentagem de doentes com inotrópico e/ou vasopressor no dia -1, -2 e -3 após randomização
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dia -1, -2 e -3 após randomização
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (ventilação mecânica)
Prazo: dia -1, -2 e -3 após a randomização
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Duração da ventilação mecânica definida pelo tempo (em dias) entre a extubação e os momentos de intubação (após randomização)
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dia -1, -2 e -3 após a randomização
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (Dias livres de coma)
Prazo: dia -1, -2 e -3 após a randomização
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Dias sem coma durante a hospitalização definidos pela duração total da estadia hospitalar sem coma após a randomização (em dias)
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dia -1, -2 e -3 após a randomização
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (mortalidade na UCI)
Prazo: 90 Dias
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Percentagem de mortes à saída da UCI
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90 Dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (mortalidade hospitalar)
Prazo: 90 Dias
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Percentagem de mortes na alta hospitalar
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90 Dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (mortalidade aos 90 dias)
Prazo: 90 Dias
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Percentagem de mortes aos 90 dias após a randomização
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90 Dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (físicos/funcionais)
Prazo: 90 Dias
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Pontuações do índice de Barthel e da FSS no dia 90 após a randomização
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90 Dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (cognitivos)
Prazo: 90 Dias
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Pontuação TICS-m no dia 90 após randomização
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90 Dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (estado de saúde mental)
Prazo: 90 Dias
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Pontuações HADS e IES-R no dia 90 após a randomização
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90 Dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (retorno ao trabalho)
Prazo: 90 Dias
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Pontuação WPAI-GH no dia 90 após randomização
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90 Dias
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Para melhorar os resultados a curto e médio prazo (Qualidade de vida)
Prazo: 90 Dias
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Pontuação SF36 no dia 90 após randomização
|
90 Dias
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Legriel S. Hypothermia as a treatment in status epilepticus: A narrative review. Epilepsy Behav. 2019 Dec;101(Pt B):106298. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.04.051. Epub 2019 May 24.
- Legriel S. Hypothermia as an adjuvant treatment in paediatric refractory or super-refractory status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 2020 Sep;62(9):1017-1023. doi: 10.1111/dmcn.14562. Epub 2020 May 15.
- Legriel S, Fontaine C, Jacq G. The value of hypothermia as a neuroprotective and antiepileptic strategy in patients with status epilepticus: an update of the literature. Expert Rev Neurother. 2025 Jan;25(1):57-66. doi: 10.1080/14737175.2024.2432869. Epub 2024 Nov 24.
- Legriel S, Lemiale V, Schenck M, Chelly J, Laurent V, Daviaud F, Srairi M, Hamdi A, Geri G, Rossignol T, Hilly-Ginoux J, Boisrame-Helms J, Louart B, Malissin I, Mongardon N, Planquette B, Thirion M, Merceron S, Canet E, Pico F, Tran-Dinh YR, Bedos JP, Azoulay E, Resche-Rigon M, Cariou A; HYBERNATUS Study Group. Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2457-2467. doi: 10.1056/NEJMoa1608193.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- P21/14 _ HYBERNATUS_II
- 2023-A01518-37 (Outro identificador: ID RBC)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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