Hipotermia Dirigida Versus Normotermia Dirigida Tras Estado Epiléptico Refractario Convulsivo (HYBERNATUS II)
Hipotermia Dirigida frente a Normotermia Dirigida tras Estado Epiléptico Refractario Convulsivo: un Ensayo Controlado Aleatorizado Multicéntrico
El estudio HYBERNATUS-II es un ensayo controlado aleatorizado de fase III, abierto, en pacientes con estado epiléptico refractario convulsivo que reciben ventilación mecánica. Los pacientes se asignan al azar a hipotermia dirigida temprana durante 24 horas o normotermia dirigida en la fase aguda del manejo en UCI. Este ensayo es un ensayo de superioridad multicéntrico y los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 utilizando un formulario de informe de casos electrónico.
Antes de que se pueda realizar cualquier examen o intervención relacionada con el estudio, el investigador debe obtener el consentimiento libre, informado y por escrito del participante, o de su sustituto en la toma de decisiones (familiar, pariente cercano o representante legal) cuando corresponda. Sin embargo, los sujetos elegibles están inconscientes y, por naturaleza, no pueden dar su consentimiento.
Por lo tanto, se prevén dos situaciones de inclusión:
- En caso de que esté presente o se pueda contactar a un sustituto en la toma de decisiones: se realizará un consentimiento libre, informado y por escrito del sustituto en la toma de decisiones.
- En caso de que no esté presente o no se pueda contactar a un sustituto en la toma de decisiones dentro del plazo de inclusión, el paciente podrá ser incluido mediante un proceso de consentimiento diferido. El sustituto en la toma de decisiones será informado lo antes posible y se realizará un consentimiento de seguimiento libre, informado y por escrito.
En todos los casos, el paciente tendrá que confirmar su participación en el estudio mediante un consentimiento de seguimiento libre, informado y por escrito tan pronto como su condición lo permita. Si el paciente está bajo curatela, el consentimiento de seguimiento podrá otorgarse basándose en su propia decisión. Si el paciente está bajo tutela, también se requerirá el consentimiento por escrito del tutor.
Las personas susceptibles de participar en estudios estipulados en la línea 1° del artículo L. 1121-1 del Código de Salud Pública (Código de Salud Pública francés) se benefician de un examen médico preliminar adaptado al estudio.
Los pacientes serán incluidos después del consentimiento informado tan pronto como sea posible una vez que cumplan todos los criterios de elegibilidad. La ventana de inclusión es hasta 3,5 horas (210 minutos) después del inicio del estado epiléptico convulsivo. Se incluirán pacientes elegibles consecutivos y se asignarán al azar en una proporción 1:1 a uno de los dos grupos de procedimiento.
La aleatorización y ocultación se garantizarán mediante un sistema de respuesta interactivo generado por computadora seguro, accesible a través de Internet disponible en cada centro de estudio las 24 horas del día. La lista de aleatorización será preparada por un estadístico independiente que no estará a cargo del análisis. Las listas de aleatorización serán generadas por un programa informático dedicado, con bloques de tamaño variable aleatorio, y estratificadas de la siguiente manera: según los sitios, antecedentes previos de epilepsia [sí o no] y resultados de imágenes cerebrales [imagen cerebral anormal o no].
Cada investigador podrá acceder al sitio de aleatorización utilizando una contraseña personal.
La aleatorización se llevará a cabo después de verificar los criterios de inclusión y la ausencia de criterios de exclusión y después de obtener un consentimiento informado por escrito o de acuerdo con el procedimiento de emergencia por el investigador principal o un médico que represente al investigador antes de que la persona sea inscrita en el estudio de cada centro involucrado en el estudio. A cada paciente se le asignará un número de identificación único. Se enviará una confirmación de inclusión por correo electrónico al investigador especificando el brazo de procedimiento asignado.
Los pacientes serán asignados al azar a uno de los dos grupos de procedimiento del estudio.
Los dos grupos diferirán solo en la administración de hipotermia dirigida temprana durante 24 horas o normotermia dirigida en la fase aguda del manejo en UCI. Todos los demás tratamientos estarán estandarizados en los dos grupos.
Grupo de hipotermia dirigida: La implementación del brazo de asignación se inicia dentro de los 30 minutos posteriores a la aleatorización. El objetivo es reducir la temperatura corporal central a 33°C [32-34°C] rápidamente después de la aleatorización y luego mantener esta temperatura durante 24 horas. El manejo en el grupo de hipotermia dirigida incluirá lo siguiente.
Grupo de normotermia dirigida. La implementación del brazo de asignación se inicia dentro de los 30 minutos posteriores a la aleatorización. El objetivo del grupo de control es asegurar normotermia 37° [36,5-37,5°C] durante 72 horas después de la aleatorización. Se administrarán tratamientos antipiréticos en caso de una temperatura central superior a 37,8°C. En caso de fracaso, se iniciará enfriamiento con un dispositivo TTM no invasivo de superficie con retroalimentación en bucle que asocia almohadillas adheridas directamente a la piel del paciente (Artic Sun TM proporcionado por el estudio, similar en todos los centros participantes) con una temperatura objetivo de 37° [36,5-37,5°C]. No se proporcionará calentamiento activo para los pacientes en el grupo de normotermia que tuvieran una temperatura corporal espontánea por debajo de 36,5°C.
Los pacientes incluidos en el estudio serán seguidos hasta el día 90 después de la inclusión. La duración de la participación será, por lo tanto, de 3 meses para cada paciente.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El ensayo HYBERNATUS-II es una continuación de la colaboración del ensayo HYBERNATUS previamente publicado1, complementado por nuevas colaboraciones de la red de investigación ICTALGROUP (https://ictalgroup.org).
El ensayo HYBERNATUS (NCT01359332) fue un ensayo multicéntrico, abierto, cegado para el evaluador de resultados, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado en pacientes con estado epiléptico (EE) convulsivo que requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y ventilación mecánica. El objetivo principal del ensayo HYBERNATUS era determinar si la hipotermia terapéutica a 33°C [32-34°C] durante 24 horas tiene efectos neuroprotectores en comparación con la atención estándar sola. El ensayo no mostró un beneficio significativo con respecto a un buen resultado funcional al añadir hipotermia terapéutica a la terapia antiepiléptica estándar: una puntuación máxima de la Escala de Resultados de Glasgow (GOS) de 5 ocurrió en 67 de 138 pacientes (49%) en el grupo de hipotermia y en 56 de 130 pacientes (43%) en el grupo control (razón de probabilidades, 1,22; intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,75 a 1,99; P=0,43).
El estudio HYBERNATUS-II es un ensayo controlado aleatorizado de fase III, abierto, en el que se comparará una hipotermia dirigida [manejo de la temperatura dirigida (TTM) a 33°C [32-34°C] en pacientes con EE convulsivo refractario con normotermia dirigida a 37°C [36,5-37,5°C] (Vea más detalles de los objetivos en las Secciones 4.1 y 4.2). Los pacientes elegibles para inclusión serán pacientes adultos inconscientes de 18 a 65 años con EE convulsivo refractario que reciben ventilación mecánica (Vea más detalles para la inclusión en las Secciones 5.1 y 5.2).
Se obtendrá el consentimiento de un tomador de decisiones sustituto, ya que los sujetos elegibles están inconscientes y no pueden dar su consentimiento. Por lo tanto, el paciente tendrá que confirmar su participación en el estudio tan pronto como su condición permita el consentimiento informado. Los pacientes que son elegibles pero incapaces de recibir información y para los cuales no hay un tomador de decisiones sustituto presente o contactable pueden ser incluidos a través de un proceso de consentimiento diferido. Se informará al tomador de decisiones sustituto lo antes posible, y se informará al paciente sobre la participación tan pronto como su estado clínico lo permita. En este caso, se obtendrá el consentimiento por escrito del tomador de decisiones sustituto y/o del paciente lo antes posible. (Vea más detalles para consideraciones éticas en la Sección 11.0). Una vez obtenido el consentimiento, los pacientes serán incluidos y aleatorizados en uno de los dos siguientes brazos de asignación: hipotermia dirigida a 33°C [32-34°C] o normotermia dirigida a 37°C [36,5-37,5°C]. La aleatorización será centralizada y estratificada según los sitios, antecedentes previos de epilepsia [sí o no] y resultados de la imagen cerebral [Imagen Cerebral Anormal o no]. Los dos grupos diferirán solo en la administración de TTM a 33°C [32-34°C] o normotermia durante las primeras 24 horas. Para el grupo de hipotermia dirigida: la temperatura se disminuirá rápidamente y se mantendrá a 33°C [32-34°C] durante 24 horas utilizando dispositivos de manejo de temperatura regulados por servomecanismos. Por lo tanto, los pacientes serán recalentados progresivamente y mantenidos en normotermia durante un total de 72 horas de manejo de temperatura dirigida. Para el grupo de normotermia: los pacientes se mantendrán en normotermia a 37°C [36,5-37,5°C] durante 72 horas.
La elección de TTM a 33°C ha sido guiada por datos experimentales que indican efectos neuroprotectores y antiepilépticos duales de la hipotermia, y el compromiso de tolerancia de la hipotermia moderada en humanos.2,3 La duración de 24 horas para la hipotermia dirigida puede argumentarse por la experiencia de seguridad y los datos preliminares provenientes del ensayo HYBERNATUS1, y el marco de tiempo recomendado para la supresión de convulsiones (cese de convulsiones electrográficas o supresión de ráfagas).4,5 En ambos grupos de tratamiento, el agente anestésico será Propofol, un potente agente antiepiléptico con una vida media corta, a una tasa máxima de 5 mg/kg/hora durante una duración máxima de 48 horas, minimizando el tiempo de sedación y el riesgo de síndrome de infusión relacionado con Propofol. Todos los demás tratamientos serán estandarizados en los dos grupos. La retirada anestésica se realizará progresivamente según la vida media del Propofol para evitar el riesgo de Estado Epiléptico Super Refractario.
Los pacientes serán monitoreados continuamente para la temperatura central (sondas vesicales o esofágicas) y electroencefalografía continua (EEGc) durante las primeras 72 horas de manejo en ambos grupos. En ambos brazos de asignación, el objetivo terapéutico será la supresión de convulsiones. Los pacientes serán seguidos diariamente desde la aleatorización hasta el día 3, luego periódicamente en el día 7, día 14, día 28, alta de UCI/hospital y día 90. Además de los datos demográficos habituales, los datos recopilados se relacionarán con comorbilidades, la historia clínica actual, causa del EE convulsivo refractario, tratamientos y anestésicos recibidos, temperatura central cada hora durante las primeras 72 horas, procedimientos diagnósticos realizados, los eventos adversos observados y los diversos parámetros que permiten el cálculo de diferentes puntuaciones de gravedad y fallo orgánico (Puntuación de Fisiología Aguda Simplificada 2 (SAPS 2), Puntuación de Disfunción Orgánica Logística (LODs)) al inicio y hasta el alta de la UCI.
Los pacientes que reciban hipotermia dirigida serán monitoreados de cerca por efectos adversos como infecciones, y el síndrome de infusión relacionado con Propofol se verificará cuidadosamente en ambos brazos de asignación.
Los pacientes dados de alta recibirán una entrevista telefónica centralizada por un evaluador independiente cegado a los brazos de asignación a los 90 días después de la aleatorización para evaluar el estado GOS-E (resultado primario múltiple). Las grabaciones de EEG continuas serán revisadas a posteriori por un comité de adjudicación, compuesto por tres neurofisiólogos independientes cegados a los brazos de asignación, para la identificación de pacientes con progresión a EE electrográfico (resultado primario múltiple). El seguimiento será censurado en el día 90.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Charlotte LETERME
- Número de teléfono: 0139239779
- Correo electrónico: cleterme@ght78sud.fr
Ubicaciones de estudio
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Boulogne-Billancourt, Francia
- Hôpital Ambroise Paré
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Contacto:
- Adrien JOSEPH
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Brest, Francia
- CHU Brest
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Contacto:
- Pierre BAILLY
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Cannes, Francia
- CH Simone VEIL
-
Contacto:
- Pierre Marie BERTRAND
-
Colombes, Francia
- Hôpital Louis Mourier
-
Contacto:
- Jeoffrey PIRAULT
-
Corbeil-Essonnes, Francia
- Ch Sud Francilien
-
Contacto:
- Sophie MARQUE
-
Dijon, Francia
- CHU Dijon
-
Le Chesnay, Francia
- CH Versailles
-
Le Mans, Francia
- CH Le Mans
-
Lyon, Francia
- Hôpital Edouard Herriot
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Contacto:
- Laurent ARGAUD
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Lyon, Francia
- Hopital de la Croix-Rousse
-
Contacto:
- Hodane YONIS
-
Melun, Francia
- CH Melun-Sénart
-
Metz-Tessy, Francia
- CH Annecy Genevois
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Contacto:
- Samuel GAY
-
Nantes, Francia
- CHU Nantes
-
Orléans, Francia
- CHR Orléans
-
Contacto:
- François BARBIER
-
Paris, Francia
- Hôpital Cochin
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Paris, Francia
- GH Paris Saint-Joseph
-
Contacto:
- Cédric BRUEL
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Rennes, Francia
- CHU Rennes
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Strasbourg, Francia
- Hopital Hautepierre
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Contacto:
- Antonin MICHAUD
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Suresnes, Francia
- Hopital FOCH
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Contacto:
- Charles CERF
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Toulon, Francia
- Chits Toulon
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad entre 18 y 65 años [18-65 años]
- Actividad motora convulsiva continua con una duración superior a 5 minutos, o dos o más convulsiones motoras sin recuperación del nivel de consciencia basal en el intervalo de al menos 5 minutos después de la primera convulsión
- Refractariedad a dos medicamentos anticonvulsivos recomendados (benzodiazepina y fármaco anticonvulsivo "clásico")
- Recibiendo ventilación mecánica
- Tiempo desde el inicio de la convulsión no superior a 3,5 horas (210 minutos)
- Consentimiento para participar (familiar del paciente o consentimiento de urgencia)
Criterios de exclusión:
- Puntuación GOS-E premórbida estimada < 5
- Comorbilidad preexistente con pronóstico fatal < 1 año
- Pacientes con baja probabilidad de supervivencia en las próximas 24 horas
- Recuperación completa en el momento de la inclusión
- Necesidad de cirugía de urgencia o neurorradiología intervencionista para embolización de sangrado (neurocirugía u otra que impida la hipotermia terapéutica)
- Estado epiléptico posanóxico
- Traumatismo craneoencefálico con sangrado agudo en la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) cerebral
- Meningitis bacteriana como causa del estatus epiléptico convulsivo
- Comorbilidades: crioglobulinemia, enfermedad de células falciformes, aglutininas frías séricas
- Embarazo
- Ausencia de cobertura del sistema de seguro sanitario legal francés/europeo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Hipotermia Dirigida
Manejo de temperatura dirigida en hipotermia a 33°C [32-34°C] durante 24 horas, luego recalentamiento progresivo a normotermia 37°C [36.5-37.5°C] hasta 72 horas después del inicio de EC refractario convulsivo
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El objetivo es reducir la temperatura corporal central a 33°C [32-34°C] rápidamente después de la aleatorización y luego mantener esta temperatura durante 24 horas. El manejo en el grupo de hipotermia dirigida incluirá lo siguiente:
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Sin intervención: Normotermia dirigida
Normotermia dirigida 37°C [36.5-37.5°C] durante 72 horas después del inicio del estado epiléptico refractario convulsivo
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Para evaluar la eficacia de TH 33°C [32-34°C] durante 24 horas en la mejora del resultado neurológico a los 90 días
Periodo de tiempo: 90 días
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Porcentaje de pacientes que alcanzaron el nivel [5-8] de la escala GOS-E [rango de la escala 1-8, 8 mejor puntuación] en cada grupo en el día 90
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90 días
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Disminución de la progresión postaleatorización a EE electrográfico en el día 1 en pacientes con EE refractario
Periodo de tiempo: 1 día
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Porcentaje de pacientes que experimentan progresión a EE electrográfica (de 1 a 25 horas después de la aleatorización)
|
1 día
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Para evaluar la eficacia de TH en reducir la carga de fármacos
Periodo de tiempo: 1 día
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Dosis total basada en el peso de propofol y otro(s) agente(s) anestésico(s) utilizados simultáneamente entre 1 y 25 horas después de la aleatorización (mg/kg cada uno)
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1 día
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Para evaluar la eficacia de TH en la reducción de la carga de crisis epilépticas el día 1
Periodo de tiempo: 1 día
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Carga de crisis electroencefalográfica (ictal) en minutos en el día 1 (de 1 a 25 horas después de la aleatorización)
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1 día
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Para evaluar la eficacia de TH en la reducción de la carga de convulsiones en los días 2 y 3
Periodo de tiempo: 2 y 3 días
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Porcentaje de pacientes con estado epiléptico superrefractario en el día 2 y/o 3 después de la aleatorización: 1) crisis continuas a pesar de 24 horas o más después del inicio de la terapia anestésica (por ejemplo, Propofol), o 2) recurrencia de crisis al reducir o retirar el coma anestésico terapéutico
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2 y 3 días
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Para evaluar la tolerancia de la intervención (neumonía)
Periodo de tiempo: 7 días
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Porcentaje de pacientes con neumonía que requieren antibióticos entre el día 1 y el día 7 después de la aleatorización
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7 días
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Para evaluar la tolerancia de la intervención (otras infecciones)
Periodo de tiempo: 7 días
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Porcentaje de pacientes con infección que requirió el uso de agentes antimicrobianos entre los días 3 y 7 después de la aleatorización
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7 días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (inotrópicos y/o vasopresores)
Periodo de tiempo: día -1, -2 y -3 después de la aleatorización
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Porcentaje de pacientes con inotrópicos y/o vasopresores en los días -1, -2 y -3 después de la aleatorización
|
día -1, -2 y -3 después de la aleatorización
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (ventilación mecánica)
Periodo de tiempo: día -1, -2 y -3 después de la aleatorización
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Duración de la ventilación mecánica definida por el tiempo (en días) entre la extubación y la intubación (después de la aleatorización)
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día -1, -2 y -3 después de la aleatorización
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (Días libres de coma)
Periodo de tiempo: día -1, -2 y -3 después de la aleatorización
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Días sin coma durante la hospitalización definidos por la duración total de la estancia hospitalaria sin coma después de la aleatorización (en días)
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día -1, -2 y -3 después de la aleatorización
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (mortalidad en la UCI)
Periodo de tiempo: 90 días
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Porcentaje de muertes al alta de la UCI
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90 días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (mortalidad hospitalaria)
Periodo de tiempo: 90 días
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Porcentaje de muertes al alta hospitalaria
|
90 días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (mortalidad a 90 días)
Periodo de tiempo: 90 Días
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Porcentaje de muertes a los 90 días tras la aleatorización
|
90 Días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (físicos/funcionales)
Periodo de tiempo: 90 Días
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Puntuaciones del índice de Barthel y de la FSS a los 90 días tras la aleatorización
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90 Días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (cognitivos)
Periodo de tiempo: 90 Días
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Puntuación TICS-m a los 90 días después de la aleatorización
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90 Días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (estado de salud mental)
Periodo de tiempo: 90 días
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Puntuaciones HADS e IES-R a los 90 días después de la aleatorización
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90 días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (reincorporación laboral)
Periodo de tiempo: 90 días
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Puntuación WPAI-GH a los 90 días tras la aleatorización
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90 días
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Para mejorar los resultados a corto y medio plazo (Calidad de vida)
Periodo de tiempo: 90 días
|
Puntuación SF36 a los 90 días después de la aleatorización
|
90 días
|
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Legriel S. Hypothermia as a treatment in status epilepticus: A narrative review. Epilepsy Behav. 2019 Dec;101(Pt B):106298. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.04.051. Epub 2019 May 24.
- Legriel S. Hypothermia as an adjuvant treatment in paediatric refractory or super-refractory status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 2020 Sep;62(9):1017-1023. doi: 10.1111/dmcn.14562. Epub 2020 May 15.
- Legriel S, Fontaine C, Jacq G. The value of hypothermia as a neuroprotective and antiepileptic strategy in patients with status epilepticus: an update of the literature. Expert Rev Neurother. 2025 Jan;25(1):57-66. doi: 10.1080/14737175.2024.2432869. Epub 2024 Nov 24.
- Legriel S, Lemiale V, Schenck M, Chelly J, Laurent V, Daviaud F, Srairi M, Hamdi A, Geri G, Rossignol T, Hilly-Ginoux J, Boisrame-Helms J, Louart B, Malissin I, Mongardon N, Planquette B, Thirion M, Merceron S, Canet E, Pico F, Tran-Dinh YR, Bedos JP, Azoulay E, Resche-Rigon M, Cariou A; HYBERNATUS Study Group. Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2457-2467. doi: 10.1056/NEJMoa1608193.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Términos relacionados con este estudio
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- P21/14 _ HYBERNATUS_II
- 2023-A01518-37 (Otro identificador: ID RBC)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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