目标性低温与目标性常温治疗惊厥性难治性癫痫持续状态 (HYBERNATUS II)
针对惊厥性难治性癫痫持续状态的靶向低温与靶向常温疗法对比：一项多中心随机对照试验
HYBERNATUS-II 研究是一项针对接受机械通气的难治性惊厥性癫痫持续状态患者的 III 期、开放标签、随机对照试验。 患者被随机分配至 ICU 管理急性期接受 24 小时早期目标性低温治疗或目标性常温治疗。 本试验是一项优效性多中心试验，患者将通过电子病例报告表按 1:1 的比例进行随机分组。
在进行任何与研究相关的检查或干预之前，研究者必须获得参与者或其适用情况下的替代决策者（家庭成员、近亲或法定代表）自由给予的、知情的书面同意。 然而，符合条件的受试者处于无意识状态，本身无法表示同意。
因此设想了两种纳入情况：
- 若替代决策者在场或可联系到：将获取替代决策者自由给予的、知情的书面同意。
- 若在纳入时间框架内替代决策者不在场或无法联系到，患者可通过延迟同意流程被纳入。 将尽快通知替代决策者，并获取其自由给予的、知情的书面后续同意。
在所有情况下，一旦患者身体状况允许，必须通过自由给予的、知情的书面后续同意来确认其参与研究。 若患者处于财产管理状态，后续同意可基于其本人决定作出。 若患者处于监护状态，则还需获得书面监护人同意。
根据法国《公共卫生法典》第 L.1121-1 条第 1° 款规定可能参与研究的人员，有权接受一项适应于该研究的初步医学检查。
患者一旦满足所有合格标准，将在获得知情同意后尽快被纳入。 纳入窗口期为惊厥性癫痫持续状态发作后 3.5 小时（210 分钟）内。 符合条件的连续患者将被纳入，并按 1:1 的比例随机分配至两个程序组之一。
随机化和分配隐藏将通过使用一个安全的、计算机生成的、交互式的、可通过互联网访问的响应系统来确保，该系统在每个研究中心 24 小时可用。 随机化列表将由不负责数据分析的独立统计学家准备。 随机化列表将由专用计算机程序生成，采用随机变动的区组大小，并按以下因素分层：研究中心、既往癫痫病史 [是或否] 以及脑成像结果 [脑成像异常或否]。
每位研究者将能够使用个人密码访问随机化网站。
随机化将在检查纳入标准、确认无排除标准、并获得书面知情同意或根据紧急程序由主要研究者或代表研究者的医生执行后，在受试者被纳入参与研究的每个中心的研究之前进行。 每位患者将被分配一个唯一的识别号。 一封包含分配程序组的纳入确认邮件将发送给研究者。
患者将被随机分配至两个研究程序组之一。
两组仅在 ICU 管理急性期是否实施 24 小时早期目标性低温治疗或目标性常温治疗方面存在差异。 所有其他治疗将在两组中标准化。
目标低温组：分配方案的实施在随机化后 30 分钟内开始。目标是在随机化后迅速将核心体温降至 33°C [32-34°C]，并维持此温度 24 小时。 目标低温组的管理将包括以下内容。
目标常温组：分配方案的实施在随机化后 30 分钟内开始。 对照组的目标是确保随机化后 72 小时内体温维持在 37°C [36.5-37.5°C]。 若核心温度高于 37.8°C，将给予解热治疗。 若治疗失败，将启动使用表面非侵入性闭环反馈 TTM 设备（研究中提供的 Artic Sun TM，在所有参与中心相同，该设备配有直接贴附于患者皮肤的垫片）进行降温，目标温度为 37°C [36.5-37.5°C]。 对于体温自发低于 36.5°C 的常温组患者，将不提供主动升温措施。
纳入研究的患者将被随访至纳入后第 90 天。 因此，每位患者的参与时长将为 3 个月。
研究概览
详细说明
HYBERNATUS-II试验是先前已发表的HYBERNATUS试验1合作的延续，并补充了来自ICTALGROUP研究网络（https://ictalgroup.org）的新合作。
HYBERNATUS试验（NCT01359332）是一项针对需要入住重症监护病房（ICU）并接受机械通气的惊厥性癫痫持续状态（SE）患者的多中心、开放标签、结果评估者盲法、平行组、随机对照试验。该试验的主要目标是确定与单独标准护理相比，33°C [32-34°C]治疗性低温维持24小时是否具有神经保护作用。试验显示，在标准抗癫痫治疗基础上增加治疗性低温并未在良好功能结局方面带来显著益处：低温组138例患者中有67例（49%）达到格拉斯哥结局量表（GOS）最高分5分，而对照组130例患者中有56例（43%）达到（比值比1.22；95%置信区间0.75至1.99；P=0.43）。
HYBERNATUS-II研究是一项III期、开放标签、随机对照试验，将在惊厥性难治性SE患者中比较目标低温[目标温度管理（TTM）33°C [32-34°C]]与目标正常体温37°C [36.5-37.5°C]（更多目标细节见第4.1和4.2节）。符合纳入条件的患者为年龄18至65岁、接受机械通气的无意识成年惊厥性难治性SE患者（更多纳入细节见第5.1和5.2节）。
由于符合条件的受试者无意识且本质上无法同意，将从替代决策者处获得同意。因此，一旦患者状况允许知情同意，其必须确认参与研究。符合条件但无法接收信息且无替代决策者在场或无法联系的患者，可通过延迟同意程序纳入。将尽快通知替代决策者，并在患者临床状况允许时告知其参与情况。在此情况下，将尽快获得替代决策者和/或患者的书面同意（更多伦理考虑细节见第11.0节）。一旦获得同意，患者将被纳入并随机分配至以下两个治疗组之一：目标低温33°C [32-34°C]或目标正常体温37°C [36.5-37.5°C]。随机化将集中进行，并根据研究中心、既往癫痫病史[是或否]及脑成像结果[脑成像异常或否]进行分层。两组仅在最初24小时内接受33°C [32-34°C] TTM或正常体温管理方面存在差异。对于目标低温组：将使用伺服调节温度管理设备快速降温并维持33°C [32-34°C] 24小时。随后，患者将逐步复温并维持正常体温，总计进行72小时的目标温度管理。对于正常体温组：患者将维持正常体温37°C [36.5-37.5°C] 72小时。
选择33°C TTM是基于实验数据，这些数据表明低温具有神经保护和抗癫痫双重效应，以及人体对中度低温耐受性的折中考虑2,3。目标低温24小时的持续时间可依据HYBERNATUS试验1的安全经验和初步数据，以及推荐的癫痫发作抑制时间窗（电图性癫痫发作终止或抑制性爆发）4,5来论证。两个治疗组中，麻醉剂将使用丙泊酚，这是一种半衰期短的强效抗癫痫药物，最大输注速率为5 mg/kg/小时，最长持续48小时，以最小化镇静时间和丙泊酚输注综合征风险。所有其他治疗将在两组中标准化。将根据丙泊酚的半衰期逐步撤除麻醉，以避免超难治性癫痫持续状态的风险。
在两组中，患者将在管理的最初72小时内持续监测核心温度（膀胱或食管探头）和连续脑电图（cEEG）。两个治疗组中，治疗目标均为癫痫发作抑制。患者将从随机化起每日随访至第3天，随后定期在第7天、第14天、第28天、ICU/医院出院时及第90天随访。除常规人口统计学数据外，收集的数据将涉及合并症、当前临床病史、惊厥性难治性SE病因、接受的治疗和麻醉药物、最初72小时内每小时核心温度、执行的诊断程序、观察到的不良事件，以及用于计算不同严重程度和器官衰竭评分（简化急性生理学评分2（SAPS 2）、逻辑器官功能障碍评分（LODs））的各项参数（基线至ICU出院）。
接受目标低温的患者将密切监测感染等不良反应，两个治疗组均将仔细检查丙泊酚输注综合征。
出院患者将在随机化后90天由对治疗组分配设盲的独立评估员进行集中电话访谈，以评估GOS-E状态（多重主要结局）。连续脑电图记录将由三名对治疗组分配设盲的独立神经生理学家组成的裁定委员会进行事后审查，以识别进展为电图性SE的患者（多重主要结局）。随访将在第90天截尾。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Charlotte LETERME
- 电话号码：0139239779
- 邮箱：cleterme@ght78sud.fr
学习地点
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Boulogne-Billancourt、法国
- Hôpital Ambroise Paré
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接触：
- Adrien JOSEPH
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Brest、法国
- CHU Brest
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接触：
- Pierre BAILLY
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Cannes、法国
- CH Simone VEIL
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接触：
- Pierre Marie BERTRAND
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Colombes、法国
- Hôpital Louis Mourier
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接触：
- Jeoffrey PIRAULT
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Corbeil-Essonnes、法国
- Ch Sud Francilien
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接触：
- Sophie MARQUE
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Dijon、法国
- CHU Dijon
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Le Chesnay、法国
- CH Versailles
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Le Mans、法国
- CH Le Mans
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Lyon、法国
- Hôpital Edouard Herriot
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接触：
- Laurent ARGAUD
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Lyon、法国
- Hôpital de la Croix-Rousse
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接触：
- Hodane YONIS
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Melun、法国
- CH Melun-Sénart
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Metz-Tessy、法国
- CH Annecy Genevois
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接触：
- Samuel GAY
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Nantes、法国
- CHU Nantes
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Orléans、法国
- CHR Orléans
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接触：
- François BARBIER
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Paris、法国
- Hôpital Cochin
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Paris、法国
- GH Paris Saint-Joseph
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接触：
- Cédric BRUEL
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Rennes、法国
- Chu Rennes
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Strasbourg、法国
- Hopital Hautepierre
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接触：
- Antonin MICHAUD
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Suresnes、法国
- Hôpital Foch
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接触：
- Charles CERF
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Toulon、法国
- Chits Toulon
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄介于18至65岁之间 [18-65岁]
- 持续运动性癫痫发作活动超过5分钟，或两次及以上运动性癫痫发作且在首次发作后至少5分钟间隔内未恢复至基线意识水平
- 对两种推荐抗癫痫药物（苯二氮䓬类和“经典”抗癫痫药物）耐药
- 接受机械通气
- 癫痫发作起始时间不超过3.5小时（210分钟）
- 同意参与（患者亲属或紧急情况下的同意）
排除标准：
- 预估病前GOS-E评分＜5分
- 已存在最终致命性合并症且预期生存期＜1年
- 患者在未来24小时内生存可能性极低
- 纳入时已完全康复
- 需紧急手术或介入神经放射学进行出血栓塞治疗（神经外科或其他妨碍治疗性低温的情况）
- 缺氧后癫痫持续状态
- 创伤性脑损伤伴脑部计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）显示急性出血
- 细菌性脑膜炎作为惊厥性癫痫持续状态的病因
- 合并冷球蛋白血症、镰状细胞病、血清冷凝集素疾病
- 妊娠期
- 未纳入法国/欧洲法定医疗保险体系覆盖范围
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：预防
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：靶向低温疗法
目标温度管理：低温控制在33°C [32-34°C] 持续24小时，随后在难治性惊厥性癫痫持续状态发作后72小时内逐步复温至正常体温37°C [36.5-37.5°C]
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目标是在随机分组后迅速将核心体温降至33°C [32-34°C]，并维持此温度24小时。 目标低温组的管理将包括以下内容：
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无干预：靶向常温
在惊厥性难治性癫痫持续状态发作后，进行目标体温管理37°C [36.5-37.5°C]
持续72小时
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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评估TH 33°C [32-34°C] 持续24小时对改善90天神经功能预后的疗效
大体时间：90天
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各组在第90天达到GOS-E量表[量表范围1-8分，8分为最佳评分]等级[5-8]的患者百分比
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90天
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降低耐药性癫痫持续状态患者在随机化后第1天进展为脑电图癫痫持续状态
大体时间：1天
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从随机化后1至25小时期间，进展为脑电图癫痫持续状态的患者百分比
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1天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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评估TH对减轻药物负担的疗效
大体时间：1天
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随机化后1至25小时内，丙泊酚与其他同时使用的麻醉药物的总体重剂量（每公斤毫克）
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1天
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评估TH在降低第1天癫痫发作负担方面的疗效
大体时间：1天
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第1天（随机化后1至25小时）脑电图癫痫发作（发作期）负荷（分钟）
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1天
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评估TH在第2天和第3天减轻癫痫发作负担的疗效
大体时间：2 和 3 天
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随机分组后第2天和/或第3天出现超级难治性癫痫持续状态的患者百分比：1）麻醉治疗（例如丙泊酚）开始24小时或更长时间后癫痫仍持续发作，或2）在减少或撤除治疗性麻醉昏迷时癫痫复发
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2 和 3 天
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评估干预措施（肺炎）的耐受性
大体时间：7天
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随机分组后第1天至第7天内需接受抗生素治疗的肺炎患者百分比
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7天
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评估干预措施（其他感染）的耐受性
大体时间：7天
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随机分组后第3天至第7天期间需要使用抗菌药物治疗的感染患者百分比
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7天
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以改善短期、中期结局（正性肌力和/或血管加压药）
大体时间：随机化后第-1天、-2天和-3天
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随机化后第-1天、-2天和-3天使用正性肌力药和/或血管加压药的患者百分比
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随机化后第-1天、-2天和-3天
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为改善短期、中期预后（机械通气）
大体时间：随机化后第-1天、第-2天和第-3天
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机械通气持续时间定义为拔管与插管时间（随机化后）之间的天数
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随机化后第-1天、第-2天和第-3天
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旨在改善短期和中期结果（无昏迷天数）
大体时间：随机化后的第-1、-2和-3天
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住院期间无昏迷天数，定义为随机化后总住院时长中无昏迷状态的天数
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随机化后的第-1、-2和-3天
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改善短期、中期预后（ICU死亡率）
大体时间：90天
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ICU出院时死亡率
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90天
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为了改善短期和中期结局（住院死亡率）
大体时间：90天
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出院时死亡率
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90天
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为改善短期、中期结局（90天死亡率）
大体时间：90天
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随机化后第90天的死亡率
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90天
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改善短期、中期结局（身体/功能）
大体时间：90天
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随机分组后第90天的Barthel指数和FSS评分
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90天
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为改善短期、中期认知结局
大体时间：90天
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随机化后第90天的TICS-m评分
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90天
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为改善短期、中期结果（心理健康状况）
大体时间：90天
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随机分组后第90天的HADS和IES-R评分
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90天
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改善短期和中期结果（重返工作岗位）
大体时间：90 天
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随机分组后第90天的WPAI-GH评分
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90 天
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改善短期、中期结果（生活质量）
大体时间：90天
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随机分组后第90天的SF36评分
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90天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Legriel S. Hypothermia as a treatment in status epilepticus: A narrative review. Epilepsy Behav. 2019 Dec;101(Pt B):106298. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.04.051. Epub 2019 May 24.
- Legriel S. Hypothermia as an adjuvant treatment in paediatric refractory or super-refractory status epilepticus. Dev Med Child Neurol. 2020 Sep;62(9):1017-1023. doi: 10.1111/dmcn.14562. Epub 2020 May 15.
- Legriel S, Fontaine C, Jacq G. The value of hypothermia as a neuroprotective and antiepileptic strategy in patients with status epilepticus: an update of the literature. Expert Rev Neurother. 2025 Jan;25(1):57-66. doi: 10.1080/14737175.2024.2432869. Epub 2024 Nov 24.
- Legriel S, Lemiale V, Schenck M, Chelly J, Laurent V, Daviaud F, Srairi M, Hamdi A, Geri G, Rossignol T, Hilly-Ginoux J, Boisrame-Helms J, Louart B, Malissin I, Mongardon N, Planquette B, Thirion M, Merceron S, Canet E, Pico F, Tran-Dinh YR, Bedos JP, Azoulay E, Resche-Rigon M, Cariou A; HYBERNATUS Study Group. Hypothermia for Neuroprotection in Convulsive Status Epilepticus. N Engl J Med. 2016 Dec 22;375(25):2457-2467. doi: 10.1056/NEJMoa1608193.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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