Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Målstyrd hypotermi kontra målstyrd normotermi efter konvulsivt refraktär status epilepticus (HYBERNATUS II)

6 februari 2026 uppdaterad av: LEGRIEL stephane, Versailles Hospital

Riktad hypotermi kontra riktad normotermi efter konvulsivt refraktär status epilepticus: en multicenter randomiserad kontrollerad studie

HYBERNATUS-II-studien är en fas-III, öppen, randomiserad kontrollerad studie på patienter med konvulsivt refraktärt SE som får mekanisk ventilation. Patienterna fördelas slumpmässigt till antingen tidigt målstypt hypotermi i 24 timmar eller målstypt normotermi i den akuta fasen av IVA-vården. Denna studie är en överlägsenhetsstudie med flera centra och patienter kommer att randomiseras i ett förhållande 1:1 med hjälp av ett elektroniskt Cas Report Form.

Innan någon undersökning eller intervention relaterad till studien får utföras måste forskaren få deltagarens, eller vid behov dennes ersättningsbeslutsfattare (familjemedlem, nära anhörig eller laglig företrädare), frivilliga, informerade och skriftliga samtycke. Berättigade deltagare är dock medvetslösa och kan därmed inte ge samtycke.

Två inkluderingssituationer är därför tänkbara:

- Om en ersättningsbeslutsfattare är närvarande eller kontaktbar: ett frivilligt, informerat och skriftligt samtycke från ersättningsbeslutsfattaren kommer att inhämtas.

- Om ingen ersättningsbeslutsfattare är närvarande eller kontaktbar inom inkluderingsfönstret kan patienten inkluderas genom en process med uppskjutet samtycke. Ersättningsbeslutsfattaren kommer att informeras så snart som möjligt och ett frivilligt, informerat och skriftligt fortsättningssamtycke kommer att inhämtas.

I samtliga fall måste patienten bekräfta sitt deltagande i studien genom ett frivilligt, informerat och skriftligt fortsättningssamtycke så snart deras tillstånd tillåter det. Om patienten är under förmynderskap kan fortsättningssamtycket ges baserat på patientens eget beslut. Om patienten är under god man-skap krävs också god mannens skriftliga samtycke.

Personer som kan delta i studier som anges i artikel L. 1121-1, rad 1°, i Code de la Santé Publique (franska folkhälsolagen) har rätt till en preliminär medicinsk undersökning anpassad till studien.

Patienter kommer att inkluderas efter informerat samtycke så snart som möjligt efter att de uppfyllt alla urvalskriterier. Inkluderingsfönstret är fram till 3,5 timmar (210 minuter) efter konvulsivt SE-debut. Konsekutiva berättigade patienter kommer att inkluderas och slumpmässigt fördelas i ett förhållande 1:1 till en av de två procedurgrupperna.

Randomisering och fördöljande säkerställs genom att använda ett säkert, datorgenererat, interaktivt svarsystem som är tillgängligt via internet vid varje studiecentrum dygnet runt. Randomiseringslistan kommer att förberedas av en oberoende statistiker som inte kommer att ansvara för analysen. Randomiseringslistor kommer att genereras av ett specialutvecklat datorprogram, med slumpmässigt varierande blockstorlekar, och stratifieras enligt följande: enligt centra, tidigare epilepsianamnes [ja eller nej] och resultat av hjärnavbildning [avvikande hjärnavbildning eller ej].

Varje forskare kommer att kunna komma åt randomiseringssajten med ett personligt lösenord.

Randomisering kommer att utföras efter kontroll av inklusionskriterierna och frånvaron av exklusionskriterier samt efter erhållet skriftligt och informerat samtycke eller enligt nödfallssproceduren av huvudforskaren eller en läkare som representerar forskaren innan personen registreras i studien vid varje inblandat centrum. Varje patient kommer att tilldelas ett unikt identifieringsnummer. En inkluderingsbekräftelse kommer att skickas via e-post till forskaren med angivande av den tilldelade procedurgruppen.

Patienter kommer att slumpmässigt fördelas till en av de två studiegrupperna.

De två grupperna skiljer sig endast åt i administrationen av tidigt målstypt hypotermi i 24 timmar eller målstypt normotermi i den akuta fasen av IVA-vården. All annan behandling kommer att standardiseras i de två grupperna.

Målstypt hypotermi-grupp: Genomförandet av tilldelningsarmen startas inom 30 minuter efter randomisering. Målet är att sänka kärnkroppstemperaturen till 33°C [32-34°C] snabbt efter randomisering och sedan bibehålla denna temperatur i 24 timmar. Vården i den målstyrda hypotermigruppen kommer att inkludera följande.

Målstypt normotermi-grupp. Genomförandet av tilldelningsarmen startas inom 30 minuter efter randomisering. Målet med kontrollgruppen är att säkerställa normotermi 37° [36,5-37,5°C] i 72 timmar efter randomisering. Antipyretisk behandling kommer att ges vid en kärntemperatur högre än 37,8°C. Vid misslyckande kommer kylning med en ytlig icke-invasiv återkopplingsenhet för TTM som associerar kylplattor direkt fästa på patientens hud (Artic Sun TM tillhandahållen av studien, likadan i alla deltagande centra) att initieras med en måltemperatur på 37° [36,5-37,5°C]. Ingen aktiv uppvärmning kommer att tillhandahållas för patienter i normotermigruppen som har en spontan kroppstemperatur under 36,5°C.

Patienter som ingår i studien kommer att följas upp till den 90:e dagen efter inkludering. Deltagandets längd kommer därför att vara 3 månader för varje patient.

Studieöversikt

Status

Har inte rekryterat ännu

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

HYBERNATUS-II-studien är en fortsättning på samarbetet från den tidigare publicerade HYBERNATUS-studien1 kompletterad med nya samarbeten från ICTALGROUP-forskningsnätverket (https://ictalgroup.org).

HYBERNATUS-studien (NCT01359332) var en multicentrisk, öppen, utfallsbedömare-blindad, parallellgrupps, randomiserad, kontrollerad studie på patienter med konvulsiv status epilepticus (SE) som krävde intensivvårdsavdelning (IVA) och mekanisk ventilation. Huvudmålet med HYBERNATUS-studien var att avgöra om terapeutisk hypotermi 33°C [32-34°C] i 24 timmar har neuroprotektiva effekter jämfört med endast standardvård. Studien visade ingen signifikant fördel med avseende på gott funktionellt utfall från tillägg av terapeutisk hypotermi till standardbehandling mot krampanfall: ett maximalt Glasgow Outcome Scale (GOS)-poäng på 5 förekom hos 67 av 138 patienter (49%) i hypotermigruppen och hos 56 av 130 patienter (43%) i kontrollgruppen (odds ratio, 1,22; 95% konfidensintervall (CI), 0,75 till 1,99; P=0,43).

HYBERNATUS-II-studien är en fas-III, öppen, randomiserad kontrollerad studie där riktad hypotermi [riktad temperaturhantering (TTM) vid 33°C [32-34°C] hos patienter med konvulsiv refraktär SE kommer att jämföras med riktad normotermi 37°C [36,5-37,5°C] (Se fler detaljer om målen i avsnitt 4.1 och 4.2). Patienter som är berättigade till inkludering kommer att vara medvetslösa vuxna patienter i åldern 18 till 65 år med konvulsiv refraktär SE som får mekanisk ventilation (Se fler detaljer för inkludering i avsnitt 5.1 och 5.2).

Samtycke kommer att erhållas från en ersättande beslutsfattare eftersom berättigade deltagare är medvetslösa och i grunden inte kan samtycka. Således måste patienten bekräfta sitt deltagande i studien så snart deras tillstånd tillåter informerat samtycke. Patienter som är berättigade men oförmögna att ta emot information och för vilka ersättande beslutsfattare inte är närvarande eller kontaktbara kan inkluderas genom en process av uppskjutet samtycke. Ersättande beslutsfattare kommer att informeras så snart som möjligt, och patienten kommer att informeras om deltagande så snart deras kliniska status tillåter. I detta fall kommer skriftligt samtycke från ersättande beslutsfattare och/eller patient att erhållas så snart som möjligt. (Se fler detaljer för etiska överväganden i avsnitt 11.0). När samtycke erhållits kommer patienter att inkluderas och randomiseras i en av följande två allokeringsarmar: riktad hypotermi vid 33°C [32-34°C] eller riktad normotermi 37°C [36,5-37,5°C]. Randomiseringen kommer att vara centraliserad och stratifierad enligt platser, tidigare epilepsihistoria [ja eller nej] och resultat av hjärnavbildning [Avvikande hjärnavbildning eller inte]. De två grupperna kommer endast att skilja sig i administrationen av TTM vid 33°C [32-34°C] eller normotermi under de första 24 timmarna. För riktad hypotermigrupp: temperaturen kommer snabbt att sänkas och hållas vid 33°C [32-34°C] i 24 timmar med servo-reglerade temperaturhanteringsenheter. Således kommer patienter att värmas upp gradvis och hållas vid normotermi för totalt 72 timmar av temperaturriktad hantering. För normotermigruppen: patienter kommer att hållas vid normotermi 37°C [36,5-37,5°C] i 72 timmar.

Valet av TTM vid 33°C har vägletts av experimentella data som indikerar dubbla neuroprotektiva och antikonvulsiva effekter av hypotermi, och kompromissen med toleransen av måttlig hypotermi hos människor.2,3 Varaktigheten på 24 timmar för riktad hypotermi kan motiveras av erfarenheten av säkerhet och preliminära data från HYBERNATUS-studien1, och det rekommenderade tidsintervallet för krampundertryckande (upphörande av elektrografiska kramper eller undertryckande burst).4,5 I båda behandlingsgrupperna kommer anestetikumet att vara Propofol, ett kraftfullt antikonvulsivt medel med kort halveringstid, med en maximal dos på 5 mg/kg/timme under maximalt 48 timmar, vilket minimerar sederingstiden och risken för Propofol-relaterat infusionssyndrom. Alla andra behandlingar kommer att standardiseras i de två grupperna. Anestesidragning kommer att utföras gradvis enligt Propofols halveringstid för att undvika risken för superrefraktär status epilepticus.

Patienter kommer att kontinuerligt övervakas för kärntemperatur (blås- eller esofagusprober) och kontinuerlig elektroencefalografi (cEEG) under de första 72 timmarna av hantering i båda grupperna. I båda allokeringsarmarna kommer det terapeutiska målet att vara krampundertryckande. Patienter kommer att följas upp dagligen från randomisering till dag 3, sedan periodiskt vid dag-7, dag-14, dag-28, IVA/sjukhusutskrivning och dag-90. Utöver vanliga demografiska data kommer insamlade data att avse komorbiditeter, nuvarande klinisk historia, orsak till konvulsiv refraktär SE, behandlingar och anestetika som erhållits, kärntemperatur varje timme under de första 72 timmarna, utförda diagnostiska procedurer, observerade biverkningar och de olika parametrarna som möjliggör beräkning av olika svårighets- och organsviktspoäng (Simplified Acute Physiology Score 2 (SAPS 2), Logistic Organ Dysfunction score (LODs)) vid baslinje och upp till IVA-utskrivning.

Patienter som får riktad hypotermi kommer att noggrant övervakas för biverkningar som infektioner, och Propofol-relaterat infusionssyndrom kommer att noga kontrolleras i båda allokeringsarmarna.

Utskrivna patienter kommer att få ett centraliserat telefonintervju av en oberoende bedömare som är blind för allokeringsarmar 90 dagar efter randomisering för att bedöma GOS-E-status (multipel primärt utfall). Kontinuerliga EEG-inspelningar kommer att granskas efteråt av en prövningskommitté, bestående av tre oberoende neurofysiologer som är blinda för allokeringsarmar, för identifiering av patienter med progression till elektrografisk SE (multipel-primärt utfall). Uppföljning kommer att censureras vid dag-90.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Beräknad)

466

Fas

  • Fas 3

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studiekontakt

Studieorter

  • Frankrike
      • Boulogne-Billancourt, Frankrike
        • Hôpital Ambroise Paré
        • Kontakt:
          • Adrien JOSEPH
      • Brest, Frankrike
        • CHU Brest
        • Kontakt:
          • Pierre BAILLY
      • Cannes, Frankrike
        • CH Simone VEIL
        • Kontakt:
          • Pierre Marie BERTRAND
      • Colombes, Frankrike
        • Hôpital Louis Mourier
        • Kontakt:
          • Jeoffrey PIRAULT
      • Corbeil-Essonnes, Frankrike
        • Ch Sud Francilien
        • Kontakt:
          • Sophie MARQUE
      • Dijon, Frankrike
        • CHU Dijon
      • Le Chesnay, Frankrike
        • CH Versailles
      • Le Mans, Frankrike
        • CH Le Mans
      • Lyon, Frankrike
        • Hôpital Edouard Herriot
        • Kontakt:
          • Laurent ARGAUD
      • Lyon, Frankrike
        • Hôpital de la Croix-Rousse
        • Kontakt:
          • Hodane YONIS
      • Melun, Frankrike
        • CH Melun-Sénart
      • Metz-Tessy, Frankrike
        • CH Annecy Genevois
        • Kontakt:
          • Samuel GAY
      • Nantes, Frankrike
        • CHU Nantes
      • Orléans, Frankrike
        • CHR Orléans
        • Kontakt:
          • François BARBIER
      • Paris, Frankrike
        • Hôpital Cochin
      • Paris, Frankrike
        • GH Paris Saint-Joseph
        • Kontakt:
          • Cédric BRUEL
      • Rennes, Frankrike
        • Chu Rennes
      • Strasbourg, Frankrike
        • Hopital Hautepierre
        • Kontakt:
          • Antonin MICHAUD
      • Suresnes, Frankrike
        • Hôpital Foch
        • Kontakt:
          • Charles CERF
      • Toulon, Frankrike
        • Chits Toulon

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

  • Vuxen
  • Äldre vuxen

Tar emot friska volontärer

Nej

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Ålder mellan 18 och 65 år [18-65 år]
  • Fortsatt motorisk epileptisk aktivitet som varar mer än 5 minuter, eller två eller fler motoriska epileptiska anfall utan återgång till baslinjenivå av medvetande i intervallet minst 5 minuter efter det första anfallet
  • Refraktär mot två rekommenderade antiepileptiska läkemedel (benzodiazepin och ”klassisk” antiepileptisk medicin)
  • Mottar mekanisk ventilation
  • Tid från anfallsdebut inte längre än 3,5 timmar (210 min)
  • Samtycke till deltagande (patientens anhörig eller akut samtycke)

Exklusionskriterier:

  • Uppskattat premorbitt GOS-E-poäng < 5
  • Förekommande dödlig komorbiditet < 1 år
  • Patienter som troligen inte överlever de kommande 24 timmarna
  • Full återhämtning vid inklusionstidpunkten
  • Behov för akut kirurgi eller interventionell neuroradiologi för blödningsembolisering (neurokirurgi eller annat som utesluter terapeutisk hypotermi)
  • Postanoxiskt status epilepticus
  • Traumatisk hjärnskada med akut blödning på datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MRT) av hjärnan
  • Bakteriell meningit som orsak till konvulsiv SE
  • Kryoglobulinemi, sicklecellsjukdom, serumkalla agglutininer komorbiditeter
  • Graviditet
  • Avsaknad av täckning av det franska/europeiska statliga sjukförsäkringssystemet

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Förebyggande
  • Tilldelning: Randomiserad
  • Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
  • Maskning: Enda

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Målinriktad hypotermi
Målinriktad temperaturhantering vid hypotermi vid 33°C [32-34°C] under 24 timmar, sedan gradvis uppvärmning till normotermi 37°C [36,5-37,5°C] upp till 72 timmar efter konvulsivt refraktär SE-debut
Enhet: Målstyrd hypotermi

Syftet är att sänka kärnkroppstemperaturen till 33°C [32-34°C] snabbt efter randomisering och sedan bibehålla denna temperatur i 24 timmar. Hanteringen i den målinriktade hypotermigruppen kommer att inkludera följande:

  • Sedering med Propofol-underhållsinfusion i en hastighet av 2-5 mg/kg/h
  • Hypotermiinduktion och -underhåll med en icke-invasiv slingfeedback-TTM-enhet som använder kylplattor som fästs direkt på patientens hud (Artic Sun TM som tillhandahålls av studien, liknande i alla deltagande centra).
  • Skakningar kommer att bedömas med hjälp av Bedside Shivering Assessment Scale (BSAS) (Bilaga 14) med en stegvis metod och undvika kontinuerlig användning av neuromuskulär blockad.
  • Efter 24 timmar av målinriktad hypotermi kommer återuppvärmningen att standardiseras till en långsam hastighet av 0,3°C per timme; om CisPropofol används minskas den gradvis (20% var fjärde timme) till den lägsta dos som behövs för att säkerställa tolerans för endotrakealtuben
Inget ingripande: Målinriktad normotermi
Målmedveten normotermi 37°C [36.5-37.5°C] för 72 timmar efter debut av konvulsivt refraktär SE

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Att utvärdera effektiviteten av TH 33°C [32-34°C] i 24 timmar för att förbättra det 90-dagars neurologiska utfallet
Tidsram: 90 dagar
Procentandel patienter som nått nivå [5-8] på GOS-E-skalan [skalomfång 1-8, 8 bästa poäng] i varje grupp vid dag 90
90 dagar
Minskad post-randomisering progression till elektrografisk SE vid dag-1 hos patienter med RSE
Tidsram: 1 dag
Andel patienter som utvecklar elektrografisk SE (från 1 till 25 timmar efter randomisering)
1 dag

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
För att bedöma effektiviteten av TH på att minska belastningen av läkemedel
Tidsram: 1 dag
Total viktbaserad dos av propofol och andra anestetiska medel som används samtidigt mellan 1 och 25 timmar efter randomisering (mg/kg vardera)
1 dag
För att bedöma effekten av TH på att minska bördan av epileptiska anfall dag 1
Tidsram: 1 dag
Elektroencefalografisk anfallsbörda (iktal) i minuter vid dag 1 (1 till 25 timmar efter randomisering)
1 dag
För att bedöma effektiviteten av TH för att minska bördan av epileptiska anfall dag 2 och 3
Tidsram: 2 och 3 dagar
Andel patienter med superrefraktär SE dag 2 och/eller 3 efter randomisering: 1) pågående kramper trots 24 timmar eller mer efter anestesiterapins början (t.ex. Propofol), eller 2) återfall av kramper vid minskning eller avslutning av terapeutisk anestesikoma
2 och 3 dagar
För att bedöma toleransen för interventionen (pneumoni)
Tidsram: 7 dagar
Procentandel patienter med pneumoni som kräver antibiotikabehandling mellan dag-1 och dag-7 efter randomisering
7 dagar
För att bedöma toleransen för interventionen (andra infektioner)
Tidsram: 7 dagar
Procentandel patienter med infektion som kräver användning av antimikrobiellt medel mellan dag -3 och -7 efter randomisering
7 dagar
För att förbättra de korta och mellanlånga resultaten (inotropa och/eller vasopressiva)
Tidsram: dag -1, -2 och -3 efter randomisering
Procentandel patienter med inotropa och/eller vasopressorer vid dag -1, -2 och -3 efter randomisering
dag -1, -2 och -3 efter randomisering
För att förbättra de korta och medellånga resultaten (mekanisk ventilation)
Tidsram: dag -1, -2 och -3 efter randomisering
Ventilationsbehandlingens varaktighet definierad som tiden (i dagar) mellan extubering och intubering (efter randomisering)
dag -1, -2 och -3 efter randomisering
För att förbättra de kortsiktiga och medellånga resultaten (Coma-free days)
Tidsram: dag -1, -2 och -3 efter randomisering
Koma-fria dagar under sjukhusvistelsen definierade som total sjukhusvistelselängd utan koma efter randomisering (i dagar)
dag -1, -2 och -3 efter randomisering
För att förbättra de korta och medellånga utfallen (intensivvårdsmortalitet)
Tidsram: 90 dagar
Andel dödsfall vid utskrivning från IVA
90 dagar
För att förbättra de korta, medellångsiktiga resultaten (sjukhusdödlighet)
Tidsram: 90 dagar
Procentandel dödsfall vid utskrivning från sjukhus
90 dagar
För att förbättra de korta och medellånga resultaten (90-dagars dödlighet)
Tidsram: 90 dagar
Procentandel dödsfall dag-90 efter randomisering
90 dagar
För att förbättra de korta och medellånga utfallen (fysiska/funktionella)
Tidsram: 90 dagar
Barthel-index och FSS-poäng vid dag 90 efter randomisering
90 dagar
För att förbättra de kortsiktiga och medellångsiktiga resultaten (kognitiva)
Tidsram: 90 dagar
TICS-m-poäng dag 90 efter randomisering
90 dagar
För att förbättra de korta och medellånga utfallen (psykisk hälsostatus)
Tidsram: 90 dagar
HADS- och IES-R-poäng vid dag 90 efter randomisering
90 dagar
För att förbättra de korta och mellanlångsiktiga resultaten (återgång i arbete)
Tidsram: 90 dagar
WPAI-GH-poäng vid dag 90 efter randomisering
90 dagar
För att förbättra de korta och medellånga resultaten (livskvalitet)
Tidsram: 90 dagar
SF36-poäng vid dag 90 efter randomisering
90 dagar

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Versailles Hospital

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart (Beräknad)

1 mars 2026

Primärt slutförande (Beräknad)

1 juni 2029

Avslutad studie (Beräknad)

1 juni 2029

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

5 december 2025

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

26 januari 2026

Första postat (Faktisk)

3 februari 2026

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

10 februari 2026

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

6 februari 2026

Senast verifierad

1 januari 2026

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • P21/14 _ HYBERNATUS_II
  • 2023-A01518-37 (Annan identifierare: ID RBC)

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

NEJ

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera