潜伏期逆転剤を組み合わせてHIVリザーバーに対処する (PLUTO)
HIVの根治：ピリメタミン、レナリドミド、トピラマートを用いた概念実証ランダム化比較臨床試験
PLUTO試験は、HIVの機能的治癒を求める世界的な取り組みに貢献することを目指しています。 戦略の一つ（「ショック・アンド・キル」戦略）は、細胞関連HIV-RNAを増加させることでHIVレザーバーの潜時状態を逆転させ、それにより抗原提示が増加し、免疫認識が引き起こされ、レザーバー細胞の排除が促進されることを狙っています。 試験の参加者は、ウイルス量が検出不能で、インフォームド・コンセントを提供できるHIV陽性の成人であり、合計30名の患者が募集されます。 本試験で調査される医薬品化合物は、トピラマート、レナリドミド、およびピリメタミンであり、これらは併用されます。 これらはいずれも他の疾患に対して承認された薬剤です。
この研究は2つのフェーズで構成されています。 フェーズIでは、参加者はIMPを併用療法として単回投与されます。 潜時状態の逆転と安全性のエンドポイントを評価するために、医療処置の前、最中、後にサンプリングが行われます。 フェーズIIでは、参加者は、フェーズIから選ばれた最も効果的で安全性の範囲内にあるIMPの併用を、4週間の治療期間中に投与されます。 潜時状態の逆転、レザーバーの減少、および安全性を評価するために、週単位でサンプリングが行われます。
参加者は、エラスムスMC、アムステルダム大学医療センター、ラドバウド大学医療センター、およびユトレヒト大学医療センターから募集されます。
調査の概要
詳細な説明
背景 抗レトロウイルス併用療法（ART）はウイルス複製を防ぐことでHIVを臨床的に管理可能な慢性疾患に変えたものの、HIVは今日に至るまでPLWH（HIV感染者）と社会に大きな負担を課しています。 安定した潜伏性ウイルス貯蔵庫の存在により、ARTを中止するとウイルスは再増殖します。 さらに、この貯蔵庫は関連する併存疾患を伴う炎症を促進します。 したがって、貯蔵庫を減少させる治療法を見出すことは重要な研究目標です。 潜伏性貯蔵庫を縮小または排除するための一つの戦略は、貯蔵庫を潜伏状態から脱却させ、抗原提示を増加させ免疫認識を引き起こすこと（「ショック・アンド・キル」戦略）を目指します。 いくつかの潜伏性逆転剤（LRA）が特定されています。 単一のLRA治療は限定的に有効であるものの、HIV貯蔵庫の有意な減少には至っていません。 PLUTO試験は、有望なLRAの新規組み合わせを研究し、第I相試験で最も強力な潜伏性逆転を示す組み合わせを特定し、第II相試験で長期治療後の潜伏性逆転と貯蔵庫減少を評価することで、潜伏性ウイルス貯蔵庫を再活性化・減少させることを目的としています。
目的
第I相試験の主要目的：
- HIV感染者における1日治療中のLRA併用療法のHIV貯蔵庫再活性化への有効性を評価すること。
第II相試験の主要目的：
- 二剤併用LRA治療のHIV貯蔵庫減少への有効性。
主要試験エンドポイント
第I相試験主要エンドポイント：
• ベースラインと比較した6時間および24時間時点における細胞関連HIV-RNAの倍数変化
第II相試験主要エンドポイント：
• T=0と比較したT=4週における対数変換HIV-DNA
試験デザイン 概念実証二相逐次無作為化比較試験。 第I相試験は、単回投与併用治療を受ける3群から構成され、7日間の追跡調査を実施します。
第II相試験は、第I相試験で選択された治療による4週間治療を受ける単一群から構成され、合計5週間の追跡調査期間を設けます。
試験対象者 第I相試験：HIV-1感染者30名。選定基準：年齢≥18歳、ART前の血漿HIV-RNA >1000コピー/mL、現在の血漿HIV-RNA <50コピー/mL（少なくとも2回の測定で確認）、中断のないART継続中、現在のCD4+T細胞 >200/mm³。
第II相試験：HIV-1感染者最小16名。同一の選定基準を適用。 第I相試験の全参加者は追加の同意を得て第II相試験への参加資格があり、移行可能です。 第I相試験から必要参加者数に達しない場合、第I相試験と同一の選定手順に従い新規参加者を募集できます。
介入 第I相試験：研究薬はピリメタミン、レナリドミド、トピラマート。 患者は1:1:1で無作為化され、3群のいずれかに割り付けられ、2種類の研究薬によるLRA併用療法を単回投与します。
第II相試験：安全性限界内で最も高い潜伏性逆転可能性を示し、参加者の意向を考慮した化合物併用療法が第II相試験の介入となります。 投与量は第I相試験と同様の定常状態濃度を達成するように調整されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Casper Rokx, MD PhD
- 電話番号：+31681336328
- メール：c.rokx@erasmusmc.nl
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Daniek Teijema, MD
- メール：d.teijema@erasmusmc.nl
研究場所
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Amsterdam、オランダ
- Amsterdam University Medical Center
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主任研究者：
- Godelieve de Bree, MD PhD
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コンタクト：
- Michelle Klouwens, MD, PhD
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主任研究者：
- Michelle Klouwens, MD PhD
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Nijmegen、オランダ
- Radboud University Medical Center
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コンタクト：
- Rob Arts, MD, PhD
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主任研究者：
- Rob Arts, MD PhD
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副調査官：
- David Burger, Prof
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Rotterdam、オランダ
- Erasmus MC
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主任研究者：
- Casper Rokx, MD PhD
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主任研究者：
- Tokameh Mahmoudi, PhD
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副調査官：
- Jeroen van Kampen, MD PhD
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副調査官：
- David vd Vijver, PharmD PhD
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副調査官：
- Birgit Koch, Prof
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副調査官：
- Thibault Mespede, PhD
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コンタクト：
- Casper Rokx, MD PhD
- 電話番号：+31681336328
- メール：c.rokx@erasmusmc.nl
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副調査官：
- Rob Gruters, PhD
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副調査官：
- Mark Janse, MD
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コンタクト：
- Daniek Teijema, MD
- メール：d.teijema@erasmusmc.nl
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副調査官：
- Yvonne Mueller, PhD
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副調査官：
- Daniek Teijema, MD
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副調査官：
- Anna Karina Felder, PhD
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副調査官：
- Annefien Tiggeler
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副調査官：
- Koen de Waard
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副調査官：
- Jolieke van Osch, MD
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Utrecht、オランダ
- University Medical Center Utrecht
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主任研究者：
- Annelies Verbon, MD PhD
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主任研究者：
- Monique Nijhuis, PhD
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コンタクト：
- Annelies Verbon, MD PHD
- メール：a.verbon@umcutrecht.nl
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主任研究者：
- Berend van Welzen, MD PhD
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副調査官：
- Rosa Elias, MD
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副調査官：
- Joost van Rosmalen, PhD
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
選定基準:
- 4世代ELISA、ウェスタンブロットまたはPCRにより確認されたHIV-1感染の記録。
- 年齢≥18歳。
- 確認されたHIV-1、サブタイプA、B、CまたはD。
- 最低6ヶ月間の中断のないART療法。
- 組み入れ前の少なくとも3ヶ月間隔を空けた連続2回の測定で、血漿HIV RNA＜≤50コピー/ml。
- 月に2日を超えるARTの未服用が申告されていないこと。
- 現在の血液CD4+T細胞数が≥200細胞/mm³。
- 細胞性免疫不全またはエイズの臨床徴候がないこと。
- ART開始前の血漿HIV RNA≥1000コピー/mL。
- 提供された情報を理解し、インフォームドコンセントを与えることができる。
除外基準:
- 過去90日以内に研究対象のLRAのいずれかへの曝露歴があること
- HIV-2（二重）感染
- B型肝炎との共感染。ただし、解決したHBV（抗HBc陽性、抗HBs陽性、HBsAg陰性）の場合、またはHBsAg陽性で投与前の連続24週間以上HBV活性抗ウイルス療法を継続中であり、2回の測定（スクリーニング時および登録前4週間以内）でHBV DNAが検出限界以下または≤200 IU/mLであり、進行性線維症/肝硬変（ステージF2以上）の既往がない場合を除く。
- 血液中のC型肝炎ウイルスRNAの存在により測定されたC型肝炎との共感染。
- LRAと臨床的に有意な相互作用を持つ併用薬
- 過去8週間以内のmRNAワクチンまたはアジュバントワクチン（例：シングリックス）の接種。
- 葉酸欠乏による巨赤芽球性貧血および原因を問わず未治療の溶血
- 過去1年間の活動性悪性腫瘍。ただし、皮膚の基底細胞癌、ステージ0の子宮頸癌、ART単独で治療されたカポジ肉腫、またはその他の低悪性度悪性腫瘍は除外する。
- 自殺企図または自殺念慮の既往。
- 緑内障または視野障害（例：黄斑浮腫）を引き起こす眼科疾患の既往。レンズで矯正可能な屈折異常は許容される。
- 高アンモニア血症との因果関係があるあらゆる病態の既往。
- 過去1年間のてんかん発作の既往。
- 研究用医薬品のいずれかに対する登録済みアレルギー
以下のいずれにも該当しない性的に活動的な参加者:
a) 妊娠可能な女性被験者で、治療開始前および治療終了後4週間の妊娠検査に従う意思があり、研究薬投与中および投与終了後1週間まで二重避妊法の使用に同意する者。非妊娠可能は以下のいかかの基準で定義される：無月経≥1年、卵巣機能不全、出生時に男性として割り当てられた、または両側卵管卵巣摘出術または子宮摘出術を受けた。
b) 妊娠可能な女性パートナーと性交する性的に活動的な男性PLWHで、研究薬投与中および投与終了後1週間まで性交を控えるか、コンドームによる保護を使用する意思がある者。
c) 閉経後の女性パートナーと性交する性的に活動的な男性PLWHで、研究薬投与中および投与終了後1週間まで性交を控えるか、コンドームによる保護を使用する意思がある者、または研究薬投与中および投与終了後1週間までプレエクスポージャープロフィラキスを受けている閉経後の女性パートナーと性交する者。
d) 男性パートナーと性交する男性PLWHで、研究薬投与中および投与終了後1週間まで性交を控えるか、コンドームによる保護を使用する意思がある者。
e) 研究薬投与中および投与終了後1週間までプレエクスポージャープロフィラキスを受けている男性パートナーと性交する男性PLWH。
スクリーニング時の以下のいずれかの検査値異常:
- 中等度の腎機能障害（eGFR＜50 mL/minと定義）。ドルテグラビルまたはビクテグラビルを基盤とするARTレジメンを受けているPLWHでは、シスタチンCベースのeGFRを使用可能（尿細管クレアチニン排泄への薬剤干渉によるeGFR過小評価の可能性があるため）。
- 中等度の肝機能障害（総ビリルビン＞正常上限（ULN）の3倍またはALT＞ULNの3倍と定義）。
- 不十分な血液検査値（ヘモグロビン＜6.5 mmol/L（男性）または＜6.0 mmol/L（女性）、好中球絶対数＜1000細胞/mm³、血小板＜100×10⁹/L、国際標準化比＞1.6、活性化部分トロンボプラスチン時間＞40秒と定義）。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：PYR + LENA
ピリメタミン200mg経口投与＋レナリドミド25mg経口投与
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ピリメタミンは登録済みの抗原虫薬で、トキソプラズマ症やマラリアの治療に用いられます。
潜伏状態を解除する薬剤として、転写抑制を維持する役割を持つBAFクロマチンリモデリング複合体を標的とすることで効果を発揮します。
レナリドミドは登録された免疫調整薬であり、多発性骨髄腫、リンパ腫、およびカポジ肉腫に対して登録されています。
LRAとして、それは転写因子IKZF1を標的とします。これは転写抑制因子です。
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実験的：PYR + TOPI
ピリメタミン200mg経口投与 + トピラマート400mg経口投与
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ピリメタミンは登録済みの抗原虫薬で、トキソプラズマ症やマラリアの治療に用いられます。
潜伏状態を解除する薬剤として、転写抑制を維持する役割を持つBAFクロマチンリモデリング複合体を標的とすることで効果を発揮します。
トピラマートは、片頭痛予防およびてんかんに登録されている薬剤です。
それはプロウイルスプロモーターでGRIK5に結合し、その機能を阻害します。
GRIK5はウイルス転写開始を脱抑制し、その結果として潜伏反転を引き起こします。
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実験的：レナ + トピ
レナリドミド25mg経口投与 + トピラマート400mg経口投与
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レナリドミドは登録された免疫調整薬であり、多発性骨髄腫、リンパ腫、およびカポジ肉腫に対して登録されています。
LRAとして、それは転写因子IKZF1を標的とします。これは転写抑制因子です。
トピラマートは、片頭痛予防およびてんかんに登録されている薬剤です。
それはプロウイルスプロモーターでGRIK5に結合し、その機能を阻害します。
GRIK5はウイルス転写開始を脱抑制し、その結果として潜伏反転を引き起こします。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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第I相主要アウトカム：細胞関連HIV-RNAの倍数変化
時間枠：治療後6時間および24時間の時点で、ベースラインと比較して
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研究アーム内および研究アーム間における細胞関連HIV-RNAの倍数変化
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治療後6時間および24時間の時点で、ベースラインと比較して
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第II相主要評価項目：対数変換HIV-DNA
時間枠：ベースラインと比較した4週時点
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治療群内における対数変換HIV-DNAの変化。
IPDAおよびSQuHIVLaを用いて測定 |
ベースラインと比較した4週時点
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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第I相および第II相：LRA薬剤併用の臨床的安全性および忍容性
時間枠：フェーズI：1週間 フェーズII：5週間
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Common Terminology Criteria for Adverse Events version 6を用いて評価された臨床的および生化学的副作用事象の数および重症度
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フェーズI：1週間 フェーズII：5週間
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フェーズI：潜伏性逆転薬（LRA）併用療法に関する参加者の嗜好性。
時間枠：0時間、24時間、7日後
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LRA併用療法に対する参加者の嗜好性を、1-5のリッカート尺度（高いスコアがより良い結果を意味する）を用いたピルダイアリーで定量的に評価
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0時間、24時間、7日後
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第I相：併用LRA治療中の参加者の生活の質
時間枠：ベースライン、および7日目の時点で
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半構造化インタビューにより評価された生活の質に関する定性的な患者報告アウトカムを評価する
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ベースライン、および7日目の時点で
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第I相：介入治療中の血漿HIV-RNA動態
時間枠：ベースラインと比較して、6時間、24時間、7日の時点で
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群間および群内における血漿HIV-RNAの変化
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ベースラインと比較して、6時間、24時間、7日の時点で
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第I相：免疫細胞の機能変化
時間枠：7日目、ベースラインと比較して
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グループ間およびグループ内における、自然免疫および適応免疫細胞サブ集団の機能性の変化、具体的には全T細胞およびHIV特異的CD4+ならびにCD8+ T細胞、さらにHIV特異的抗体プロファイルの変化
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7日目、ベースラインと比較して
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Phase I: 免疫細胞の表現型の変化
時間枠：7日目に、ベースラインと比較して
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グループ間およびグループ内における、自然免疫および適応免疫細胞サブポピュレーション、具体的には総T細胞およびHIV特異的CD4+およびCD8+ T細胞、ならびにHIV特異的抗体プロファイルの表現型の変化
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7日目に、ベースラインと比較して
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Phase I: LRA化合物の薬物動態
時間枠：ベースラインと比較して、2時間、6時間、24時間、7日後の時点で
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血漿濃度Cmaxは、検証済みの方法を用いて測定され、主要エンドポイントに関連付けられます
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ベースラインと比較して、2時間、6時間、24時間、7日後の時点で
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第I相：LRA化合物の薬物動態
時間枠：ベースラインと比較して、2時間、6時間、24時間、7日後の時点で
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プラズマ濃度Cthroughは、検証済みの方法を使用して測定され、主要エンドポイントに関連付けられます
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ベースラインと比較して、2時間、6時間、24時間、7日後の時点で
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Phase I: ARTの血漿中薬物濃度
時間枠：0時間、6時間、24時間、7日後の時点で
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ART（抗レトロウイルス療法）の血漿濃度Cmaxは、検証済みの方法を用いて測定され、LRA化合物に関連付けられます
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0時間、6時間、24時間、7日後の時点で
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第I相：ARTの血中濃度
時間枠：ベースライン時、6時間後、24時間後、7日後
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説明：ART（抗レトロウイルス療法）の血漿濃度Cthroughは、検証済みの方法を用いて測定され、LRA化合物に関連付けられます
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ベースライン時、6時間後、24時間後、7日後
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Phase I: エクスビボ／インビボにおけるリザーバー再活性化の相関
時間枠：ベースラインから24時間までの各時点で
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細胞関連HIV-RNAにおけるex vivoとin vivoの倍率変化の相関
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ベースラインから24時間までの各時点で
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Phase II: LRA併用治療中の参加者の生活の質。
時間枠：ベースライン時および4週間時点で
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半構造化面接により評価された生活の質に関する定性的な患者報告アウトカムを評価するため
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ベースライン時および4週間時点で
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第II相：介入治療中の血漿HIV-RNA動態
時間枠：ベースラインと比較した24時間、1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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グループ内における血漿HIV-RNA絶対コピー数/mLの変化
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ベースラインと比較した24時間、1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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第II相：自然免疫細胞と適応免疫細胞の機能
時間枠：ベースラインと比較して1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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グループ間およびグループ内における、自然免疫および獲得免疫細胞サブ集団の機能性の変化、具体的には総T細胞およびHIV特異的CD4+およびCD8+ T細胞ならびにHIV特異的抗体プロファイル
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ベースラインと比較して1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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第II相：自然免疫細胞と適応免疫細胞の表現型
時間枠：ベースラインと比較した1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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自然免疫および獲得免疫細胞サブ集団の表現型の変化、具体的には総T細胞およびHIV特異的CD4+およびCD8+ T細胞、ならびにHIV特異的抗体
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ベースラインと比較した1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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Phase II: LRA化合物の薬物動態
時間枠：ベースラインと比較した1週間、2週間、3週間、4週間の時点
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プラズマ濃度Cmaxは、妥当性が確認された方法を用いて測定され、主要エンドポイントに関連付けられます
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ベースラインと比較した1週間、2週間、3週間、4週間の時点
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第II相：LRA化合物の薬物動態
時間枠：ベースラインと比較した1週間、2週間、3週間、および4週間の時点で
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血漿濃度Cthroughは、検証済みの方法を用いて測定され、主要評価項目に関連付けられます
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ベースラインと比較した1週間、2週間、3週間、および4週間の時点で
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第II相: ARTの血漿中薬物濃度
時間枠：1週間、2週間、3週間および4週間の時点で
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ARTの血漿中濃度Cmaxは、検証済みの方法を用いて測定されます。
ARTの薬物動態プロファイルは、主要評価項目およびLRA化合物との関連で評価されます。
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1週間、2週間、3週間および4週間の時点で
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第II相：ARTの血漿中薬物濃度
時間枠：1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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説明: ARTの血漿濃度Cthroughは、検証済みの方法を用いて測定されます。
ARTの薬物動態プロファイルは、主要エンドポイントおよびLRA化合物との関連で評価されます。
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1週間、2週間、3週間、4週間の時点で
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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LRA治療中の炎症性バイオマーカー
時間枠：ベースラインと比較した24時間、1週間、4週間の時点で
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LRA治療における血清炎症性バイオマーカーの評価
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ベースラインと比較した24時間、1週間、4週間の時点で
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LRA曝露前後の細胞転写産物応答
時間枠：ベースラインと比較した24時間、1週間、および4週間の時点
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RNAシーケンシングによるCD4+T細胞レザーバー細胞の宿主およびHIV関連遺伝子発現プロファイルの変化：免疫調節およびオフターゲット効果の経路における群内および群間比較
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ベースラインと比較した24時間、1週間、および4週間の時点
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ウイルス貯蔵庫の骨髄系またはリンパ系細胞起源
時間枠：ベースライン時、24時間後、1週間後、4週間後の時点で
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ウイルスエンベロープの骨髄系およびリンパ系細胞指向性：RNAシーケンシングによる解析
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ベースライン時、24時間後、1週間後、4週間後の時点で
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LRA曝露時の訓練免疫
時間枠：ベースラインと比較して24時間、1週間、4週間の時点で
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末梢血単核細胞（PBMC）のいくつかの病原体およびリガンドを用いたex vivo刺激後の訓練された単球における転写産物およびエピジェネティックヒストン修飾の変化
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ベースラインと比較して24時間、1週間、4週間の時点で
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LRA反応の臨床的予測因子の特定。
時間枠：ベースラインから24時間までの細胞関連HIV-RNAおよびベースラインから4週間までのHIV-DNAの変化。
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細胞関連HIV-RNAのフォールド変化およびHIV-DNAの変化と、HIV関連変数および人口統計学的変数との間の平均差。
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ベースラインから24時間までの細胞関連HIV-RNAおよびベースラインから4週間までのHIV-DNAの変化。
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LRA単剤療法に対する歴史的対照を用いたLRA併用療法の相乗効果
時間枠：ベースラインから24時間後まで
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過去のランダム化臨床試験（LUNA／ORBIT／STAR）の歴史的対照群における各LRA単剤療法と比較した、併用LRA治療による細胞関連HIV-RNAの倍率変化
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ベースラインから24時間後まで
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Casper Rokx, MD PhD、Erasmus Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2026-525211-14-00.
- 2026-525211-14-00 (Ctis)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- SAP
- ANALYTIC_CODE
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。