联合使用潜伏逆转剂以应对HIV病毒库 (PLUTO)
治愈HIV：概念验证随机临床试验——使用乙胺嘧啶、来那度胺、托吡酯
PLUTO试验旨在为全球寻找艾滋病功能性治愈方案做出贡献。 其中一项策略（"休克与杀伤"策略）旨在通过增加细胞相关HIV-RNA来逆转艾滋病潜伏库，这将增强抗原呈递，触发免疫识别，并促进潜伏库细胞的清除。 试验参与者为病毒载量检测不到且能够签署知情同意书的成年艾滋病患者，总计将招募30名患者。 本试验中的研究性药物化合物为托吡酯、来那度胺和乙胺嘧啶，这些药物将联合使用。 这些均是针对其他病症的已获许可药物。
本研究分为两个阶段。 在第一阶段，参与者将接受单剂量的研究性药物组合治疗。 将在治疗前、治疗期间和治疗后进行采样，以评估潜伏逆转和安全终点。 在第二阶段，参与者将接受为期四周的治疗，使用从第一阶段选出的最有效且在安全范围内的研究性药物组合。 将每周进行采样，以评估潜伏逆转、潜伏库减少和安全性。
参与者将从伊拉斯谟医学中心、阿姆斯特丹大学医学中心、拉德堡德大学医学中心和乌得勒支大学医学中心招募。
研究概览
详细说明
背景 尽管联合抗逆转录病毒疗法（ART）通过抑制病毒复制使HIV成为一种临床可管理的慢性疾病，但时至今日，HIV仍给感染者及社会带来巨大负担。 由于存在稳定的潜伏病毒储存库，停止ART后病毒会反弹。 此外，该储存库会加剧炎症及相关合并症。 因此，寻找减少储存库的疗法是重要的研究目标。 缩小或消除潜伏储存库的一种策略旨在逆转储存库的潜伏状态，从而增加抗原呈递并触发免疫识别（即“激活-清除”策略）。 目前已鉴定出多种潜伏逆转剂（LRA）。 尽管单一LRA治疗在有限程度上有效，但并未显著减少HIV储存库。 PLUTO研究旨在通过评估不同靶点的有前景LRA组合，以重新激活并减少潜伏病毒储存库：在研究第一阶段识别具有最强潜伏逆转效果的组合，并在第二阶段评估长期治疗后的潜伏逆转及储存库衰减。
目标
第一阶段主要目标：
- 评估单日LRA组合治疗对HIV感染者病毒储存库再激活的疗效。
第二阶段主要目标：
- 评估双重LRA组合治疗对减少HIV储存库的疗效。
主要试验终点
第一阶段主要终点：
• 与基线相比，第6小时和24小时时细胞相关HIV-RNA的倍数变化
第二阶段主要终点：
• T=4周时与T=0相比，对数转换后的HIV-DNA变化
试验设计 概念验证性两阶段序贯随机对照试验。 第一阶段包含三个组别，接受单次剂量组合治疗，随访7天。
第二阶段为单组设计，接受为期四周的第一阶段选定治疗方案，总随访时长为五周。
试验人群 第一阶段纳入30名HIV-1感染者，入选标准包括：年龄≥18岁、ART前血浆HIV-RNA>1000拷贝/毫升、当前在持续ART下血浆HIV-RNA<50拷贝/毫升（至少两次测量）、当前CD4+T细胞>200个/立方毫米。
第二阶段至少纳入16名符合相同入选标准的HIV-1感染者。 所有第一阶段参与者均有资格在补充知情同意后进入第二阶段。 若第一阶段参与者数量不足，可按相同筛选程序招募新参与者。
干预措施 第一阶段研究药物为乙胺嘧啶、来那度胺和托吡酯。 患者将按1:1:1随机分配至三个组别之一，接受单次剂量的两种研究药物LRA组合。
第二阶段干预措施为选择潜伏逆转潜力最高、在安全范围内并考虑参与者偏好的药物组合。 剂量调整至达到与第一阶段相似的稳态浓度。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Casper Rokx, MD PhD
- 电话号码：+31681336328
- 邮箱：c.rokx@erasmusmc.nl
研究联系人备份
- 姓名：Daniek Teijema, MD
- 邮箱：d.teijema@erasmusmc.nl
学习地点
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Amsterdam、荷兰
- Amsterdam University Medical Center
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首席研究员：
- Godelieve de Bree, MD PhD
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接触：
- Michelle Klouwens, MD, PhD
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首席研究员：
- Michelle Klouwens, MD PhD
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Nijmegen、荷兰
- Radboud University Medical Center
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接触：
- Rob Arts, MD, PhD
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首席研究员：
- Rob Arts, MD PhD
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副研究员：
- David Burger, Prof
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Rotterdam、荷兰
- Erasmus MC
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首席研究员：
- Casper Rokx, MD PhD
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首席研究员：
- Tokameh Mahmoudi, PhD
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副研究员：
- Jeroen van Kampen, MD PhD
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副研究员：
- David vd Vijver, PharmD PhD
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副研究员：
- Birgit Koch, Prof
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副研究员：
- Thibault Mespede, PhD
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接触：
- Casper Rokx, MD PhD
- 电话号码：+31681336328
- 邮箱：c.rokx@erasmusmc.nl
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副研究员：
- Rob Gruters, PhD
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副研究员：
- Mark Janse, MD
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接触：
- Daniek Teijema, MD
- 邮箱：d.teijema@erasmusmc.nl
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副研究员：
- Yvonne Mueller, PhD
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副研究员：
- Daniek Teijema, MD
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副研究员：
- Anna Karina Felder, PhD
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副研究员：
- Annefien Tiggeler
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副研究员：
- Koen de Waard
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副研究员：
- Jolieke van Osch, MD
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Utrecht、荷兰
- University Medical Center Utrecht
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首席研究员：
- Annelies Verbon, MD PhD
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首席研究员：
- Monique Nijhuis, PhD
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接触：
- Annelies Verbon, MD PHD
- 邮箱：a.verbon@umcutrecht.nl
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首席研究员：
- Berend van Welzen, MD PhD
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副研究员：
- Rosa Elias, MD
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副研究员：
- Joost van Rosmalen, PhD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 经第4代ELISA、Western Blot或PCR证实的HIV-1感染。
- 年龄≥18岁。
- 确认HIV-1亚型为A、B、C或D型。
- 持续接受抗逆转录病毒治疗（ART）至少6个月。
- 入组前连续两次测量（间隔至少三个月）血浆HIV RNA≤50拷贝/毫升。
- 每月未报告漏服ART超过2天。
- 当前血液CD4+T细胞计数≥200个/立方毫米。
- 无细胞免疫缺陷或艾滋病的临床症状。
- ART前血浆HIV RNA≥1000拷贝/毫升。
- 能够理解所提供信息并给予知情同意。
排除标准：
- 过去90天内曾暴露于任何研究用潜伏逆转激活剂（LRA）。
- HIV-2（双重）感染。
- 合并乙型肝炎病毒感染，除非已痊愈的HBV（抗-HBc阳性、抗-HBs阳性且HBsAg阴性），或HBsAg阳性且在给药前已持续接受HBV活性抗病毒治疗≥24周，且两次测量（筛选时和入组前4周内）HBV DNA未检出或≤200 IU/毫升，且无晚期肝纤维化/肝硬化病史（F2期及以上）。
- 合并丙型肝炎病毒感染（通过血液中检出丙型肝炎病毒RNA确认）。
- 使用与LRA有临床显著相互作用的合并用药。
- 过去8周内接种过mRNA疫苗或佐剂疫苗（如带状疱疹疫苗）。
- 叶酸缺乏导致的巨幼细胞性贫血及任何原因未治疗的溶血。
- 过去一年内患有活动性恶性肿瘤，但以下除外：皮肤基底细胞癌、0期宫颈癌、仅接受ART治疗的卡波西肉瘤或其他惰性恶性肿瘤。
- 有自杀企图或自杀意念史。
- 有导致青光眼或视野障碍的眼科疾病史（如黄斑水肿）。可通过镜片矫正的屈光异常可接受。
- 有任何与高氨血症有因果关系的疾病史。
- 过去一年内有癫痫发作史。
- 对任何研究用药品有记录在案的过敏史。
性活跃参与者不符合以下任一条件：
a) 有生育潜力的女性受试者，愿意在治疗开始前及结束后四周进行妊娠试验，并愿意在研究用药期间及给药后1周内采取双重避孕措施。无生育潜力定义为符合以下任一标准：闭经≥1年、卵巢早衰、出生时性别为男性、已接受双侧输卵管卵巢切除术或子宫切除术。
b) 性活跃男性HIV感染者，与有生育潜力的女性伴侣发生性关系，愿意在研究用药期间及给药后1周内禁欲或使用安全套保护。
c) 性活跃男性HIV感染者，与绝经后女性伴侣发生性关系，愿意在研究用药期间及给药后1周内禁欲或使用安全套保护，或伴侣在研究期间及给药后1周内采取暴露前预防。
d) 男性HIV感染者，与男性伴侣发生性关系，愿意在研究用药期间及给药后1周内禁欲或使用安全套保护。
e) 男性HIV感染者，与男性伴侣发生性关系，且伴侣在研究用药期间及给药后1周内采取暴露前预防。
筛选时出现以下任何实验室异常：
- 中度肾功能损害，定义为估算肾小球滤过率（eGFR）<50毫升/分钟。对于基于多替拉韦或比克替拉韦的ART方案的HIV感染者，可使用基于胱抑素C的eGFR，因为药物可能干扰肾小管肌酐排泄，导致eGFR低估。
- 中度肝功能损害，定义为胆红素>3倍正常值上限（ULN）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>3倍ULN。
- 血细胞计数不足，定义为：血红蛋白<6.5毫摩尔/升（男性）或<6.0毫摩尔/升（女性），绝对中性粒细胞计数<1000个/立方毫米，血小板<100×10^9/升，国际标准化比值>1.6，活化部分凝血活酶时间>40秒。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：PYR + LENA
口服给予乙胺嘧啶200毫克 + 口服给予来那度胺25毫克
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乙胺嘧啶是一种注册抗原虫药物，用于治疗弓形虫病和疟疾。
作为潜伏期逆转剂，它通过靶向参与维持转录抑制的BAF染色质重塑复合物来发挥作用。
来那度胺是一种注册的免疫调节药物，适用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤和卡波西肉瘤。
作为一种LRA，它靶向转录因子IKZF1，这是一种转录抑制因子。
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实验性的：PYR + TOPI
乙胺嘧啶 200mg 口服给药 + 托吡酯 400mg 口服给药
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乙胺嘧啶是一种注册抗原虫药物，用于治疗弓形虫病和疟疾。
作为潜伏期逆转剂，它通过靶向参与维持转录抑制的BAF染色质重塑复合物来发挥作用。
托吡酯是一种注册用于偏头痛预防和癫痫治疗的药物。
它在原病毒启动子处与GRIK5结合并抑制其功能。
GRIK5解除病毒转录起始的抑制，从而产生潜伏期逆转的结果。
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实验性的：LENA + TOPI
来那度胺 25mg 口服给药 + 托吡酯 400 mg 口服给药
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来那度胺是一种注册的免疫调节药物，适用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤和卡波西肉瘤。
作为一种LRA，它靶向转录因子IKZF1，这是一种转录抑制因子。
托吡酯是一种注册用于偏头痛预防和癫痫治疗的药物。
它在原病毒启动子处与GRIK5结合并抑制其功能。
GRIK5解除病毒转录起始的抑制，从而产生潜伏期逆转的结果。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第一阶段主要终点：细胞相关HIV-RNA的倍数变化
大体时间：与基线相比，在治疗后6小时和24小时的时间点
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研究组内和组间细胞相关HIV-RNA的倍数变化
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与基线相比，在治疗后6小时和24小时的时间点
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II期主要终点：对数转换后的HIV-DNA
大体时间：与基线相比，在4周时间点
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治疗组内HIV-DNA对数转换的变化。
使用IPDA和SQuHIVLa测量
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与基线相比，在4周时间点
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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第一阶段和第二阶段：LRA药物组合的临床安全性和耐受性。
大体时间：第一阶段：1周 第二阶段：5周
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使用不良事件通用术语标准第6版评估的临床和生化不良事件的数量和严重程度
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第一阶段：1周 第二阶段：5周
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第一阶段：参与者对潜伏期逆转剂（LRA）组合的偏好。
大体时间：在0小时、24小时和7天时
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通过使用带有1-5李克特量表（分数越高表示结果越好）的药丸日记定量评估参与者对LRA组合的偏好
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在0小时、24小时和7天时
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第一阶段：联合LRA治疗期间参与者的生活质量
大体时间：基线及第7天时间点
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通过半结构化访谈评估患者报告的生活质量定性结果
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基线及第7天时间点
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第一阶段：干预治疗期间血浆HIV-RNA动力学
大体时间：与基线相比，在6小时、24小时和7天的时间点
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组间和组内血浆HIV-RNA的变化
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与基线相比，在6小时、24小时和7天的时间点
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第一阶段：免疫细胞功能变化
大体时间：与基线相比，7天后
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组间和组内先天性和适应性免疫细胞亚群功能的变化，特别是总T细胞、HIV特异性CD4+和CD8+ T细胞以及HIV特异性抗体谱的变化
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与基线相比，7天后
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第一阶段：免疫细胞表型变化
大体时间：与基线相比，7天时
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各组之间和各组内部先天性和适应性免疫细胞亚群表型的变化，特别是总T细胞和HIV特异性CD4+和CD8+ T细胞以及HIV特异性抗体谱的变化
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与基线相比，7天时
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第一阶段：LRA化合物的药代动力学
大体时间：与基线相比，在2小时、6小时、24小时和7天的时间点
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血浆浓度Cmax将使用经过验证的方法进行测量，并与主要终点相关
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与基线相比，在2小时、6小时、24小时和7天的时间点
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第一阶段：LRA化合物的药代动力学
大体时间：与基线相比，在2小时、6小时、24小时和7天的时间点
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血浆浓度Cthrough将使用已验证的方法进行测量，并与主要终点相关
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与基线相比，在2小时、6小时、24小时和7天的时间点
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一期临床试验：药物血浆水平测定
大体时间：在0小时、6小时、24小时和7天的时间点
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将使用经过验证的方法测量ART（抗逆转录病毒疗法）的血浆浓度Cmax，并与LRA化合物相关联
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在0小时、6小时、24小时和7天的时间点
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第一阶段：ART药物血浆水平
大体时间：在基线时以及6小时、24小时和7天的时间点
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描述：将使用经过验证的方法测量ART（抗逆转录病毒疗法）的血浆浓度Cthrough，并与LRA化合物相关联
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在基线时以及6小时、24小时和7天的时间点
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第一阶段：储库再激活的离体/体内相关性
大体时间：从基线时间点到24小时
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体外与体内细胞相关HIV-RNA倍数变化的相关性
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从基线时间点到24小时
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Phase II: 长期抗逆转录病毒联合治疗期间参与者的生活质量。
大体时间：在基线和第4周时间点
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通过半结构化访谈评估生活质量，以评价患者报告的定性结局
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在基线和第4周时间点
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第二阶段：干预治疗期间的血浆HIV-RNA动力学
大体时间：与基线相比，在24小时、1周、2周、3周和4周的时间点
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组内血浆HIV-RNA绝对拷贝数/毫升的变化
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与基线相比，在24小时、1周、2周、3周和4周的时间点
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第二阶段：先天性和适应性免疫细胞的功能
大体时间：在1周、2周、3周和4周时间点与基线相比
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各组之间以及各组内部，先天性和适应性免疫细胞亚群功能的变化，特别是总T细胞、HIV特异性CD4+和CD8+T细胞以及HIV特异性抗体谱的变化
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在1周、2周、3周和4周时间点与基线相比
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第二阶段：先天性和适应性免疫细胞的表型
大体时间：与基线相比，在第1周、第2周、第3周和第4周的时间点
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先天性和适应性免疫细胞亚群表型的改变，具体指总T细胞和HIV特异性CD4+及CD8+ T细胞以及HIV特异性抗体
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与基线相比，在第1周、第2周、第3周和第4周的时间点
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二期：LRA化合物的药代动力学
大体时间：与基线相比，在1周、2周、3周和4周的时间点
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血浆浓度Cmax将使用经过验证的方法进行测量，并与主要终点相关联
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与基线相比，在1周、2周、3周和4周的时间点
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第二阶段：LRA化合物的药代动力学
大体时间：与基线相比，在1周、2周、3周和4周的时间点
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血浆浓度Cthrough将使用经过验证的方法进行测量，并与主要终点相关
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与基线相比，在1周、2周、3周和4周的时间点
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第二阶段：ART药物血浆水平
大体时间：在1周、2周、3周和4周的时间点
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ART的血浆浓度Cmax将使用经过验证的方法进行测量。
ART的药代动力学特征将根据主要终点和LRA化合物进行评估
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在1周、2周、3周和4周的时间点
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II 期：ART 药物血浆水平
大体时间：在时间点 1 周、2 周、3 周、4 周
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描述：将采用经过验证的方法测量 ART 的谷浓度（Cthrough）。
将结合主要终点和 LRA 化合物评估 ART 的药代动力学特征
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在时间点 1 周、2 周、3 周、4 周
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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LRA治疗期间的炎症生物标志物
大体时间：与基线相比，在24小时、1周和4周的时间点
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评估血清炎症生物标志物对LRA治疗的影响
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与基线相比，在24小时、1周和4周的时间点
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LRA暴露前后的细胞转录组学反应
大体时间：与基线相比，在24小时、1周和4周的时间点
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通过RNA测序分析组内和组间免疫调节途径及脱靶效应导致的CD4+ T细胞储存库细胞中宿主与HIV相关基因表达谱的变化
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与基线相比，在24小时、1周和4周的时间点
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病毒储存库髓系或淋巴系细胞来源
大体时间：在基线以及24小时、1周和4周的时间点
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通过RNA测序分析病毒包膜对髓系和淋巴系细胞的趋向性
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在基线以及24小时、1周和4周的时间点
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长期风险因素暴露下的训练免疫
大体时间：与基线相比，在24小时、1周和4周的时间点
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外周血单个核细胞（PBMC）经多种病原体和配体体外刺激后，训练单核细胞中转录组和表观遗传组蛋白修饰的变化
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与基线相比，在24小时、1周和4周的时间点
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识别LRA反应的临床预测因素。
大体时间：从基线到24小时的细胞相关HIV-RNA以及从基线到4周的HIV-DNA变化。
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HIV相关变量与人口统计学变量之间细胞相关HIV-RNA倍数变化和HIV-DNA变化的平均差异。
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从基线到24小时的细胞相关HIV-RNA以及从基线到4周的HIV-DNA变化。
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基于历史对照的LRA联合疗法相较于LRA单药疗法的协同效应
大体时间：从基线至24小时
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与既往随机临床试验（LUNA/ORBIT/STAR）中作为单药治疗的历史对照相比，联合LRA治疗中细胞相关HIV-RNA的倍数变化
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从基线至24小时
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Casper Rokx, MD PhD、Erasmus Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 2026-525211-14-00.
- 2026-525211-14-00 (克蒂斯)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 树液
- 分析代码
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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