Latenssin kääntäjien yhdistäminen HIV:n reservuaarin hoitoon (PLUTO)
HIV:n parantaminen: Proof of Concept -satunnaistettu kliininen tutkimus pyrimetamiinin, lenalidomidin ja topiramaatin avulla
PLUTO-tutkimuksen tavoitteena on edistää maailmanlaajuista toiminnallisen HIV-parannuksen etsintää. Yksi strategioista ("shock and kill"-strategia) pyrkii kääntämään HIV-varannon latenssista lisäämällä solujen sisältämää HIV-RNA:ta, mikä johtaa lisääntyneeseen antigeenin esittämiseen, laukaisee immuunijärjestelmän tunnistamisen ja helpottaa varastosolujen poistamista. Tutkimukseen osallistuvat aikuiset HIV-potilaat, joilla on havaitsematon viruskuorma ja jotka kykenevät antamaan tietoon perustuvan suostumuksensa osallistumisesta tutkimukseen; yhteensä rekrytoidaan 30 potilasta. Tutkimuksessa käytettävät lääkeaineet ovat topiramaatti, lenalidomidi ja pyrimetamiini, joita käytetään yhdistelmänä. Nämä ovat kaikki muihin sairauksiin hyväksyttyjä lääkkeitä.
Tutkimus koostuu kahdesta vaiheesta. Vaiheessa I osallistujat saavat yhden annoksen tutkimuslääkkeitä yhdistelmähoitona. Näytteenotto suoritetaan ennen, hoitoprosessin aikana ja jälkeen, jotta arvioidaan latenssin kääntymistä ja turvallisuustavoitteita. Vaiheessa II osallistujat saavat neljän viikon hoitojakson aikana yhdistelmän tutkimuslääkkeitä, joka on vaiheesta I valittu tehokkain ja turvallisuusrajojen puitteissa. Näytteenotto suoritetaan viikoittain arvioitaessa latenssin kääntymistä, varannon vähenemistä ja turvallisuutta.
Osallistujat rekrytoidaan Erasmus MC:stä, Amsterdam University Medical Centeristä, Radboud University Medical Centeristä ja University Medical Center Utrechtistä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Perustelut Vaikka yhdistetty antiretroviraalinen hoito (ART) on tehnyt HIV:stä kliinisesti hallittavan kroonisen sairauden estämällä viruksen replikaatiota, HIV aiheuttaa edelleen suuria taakkoja HIV-positiivisille ja yhteiskunnalle. Viruksen vakaan, latentin reservuaarin vuoksi virus palaa, kun ART lopetetaan. Lisäksi tämä reservuaari lisää tulehdusta ja siihen liittyviä komorbiditeetteja. Siksi terapioiden löytäminen reservuaarin vähentämiseksi on tärkeä tutkimustavoite. Yksi strategia latentin reservuaarin pienentämiseksi tai poistamiseksi pyrkii kääntämään reservuaarin pois latenssista, mikä johtaa lisääntyneeseen antigeenin esittämiseen ja laukaisee immuunijärjestelmän tunnistuksen ("shock and kill" -strategia). Useita latenssin kumoavia aineita (LRA) on tunnistettu. Vaikka yksittäinen LRA-hoito on tehokasta rajoitetusti, se ei ole johtanut merkittävään HIV-reservuaarin vähenemiseen. PLUTO-tutkimuksen tavoitteena on tutkia lupaavien eri kohteita omaavien LRA:iden uusia yhdistelmiä latentin viruksen reservuaarin uudelleenaktivoimiseksi ja vähentämiseksi tunnistamalla tutkimuksemme vaiheen I vahvimman latenssin kumoavan yhdistelmän ja arvioimalla latenssin kumoamista ja reservuaarin vähenemistä pitkitetyn hoidon jälkeen tutkimuksen vaiheessa II.
Tavoitteet
Päätavoitteet vaihe I:
- Arvioida LRA-yhdistelmien tehokkuutta yhden päivän hoidon aikana HIV-reservuaarin uudelleenaktivoinnissa HIV-positiivisilla.
Päätavoitteet vaihe II:
- Kahden LRA:n yhdistelmähoidon tehokkuus HIV-reservuaarin vähentämisessä.
Päätutkimusparametrit
Vaihe I Pääparametri:
• Soluun liittyvän HIV-RNA:n kertaluokka muutos 6 ja 24 tunnin aikapisteissä verrattuna lähtöarvoon
Vaihe II Pääparametri:
• Logaritmisesti muunnettu HIV-DNA T=4vk verrattuna T=0
Tutkimussuunnittelu Käsitteen todentamiseen tarkoitettu kaksivaiheinen peräkkäinen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Vaihe I koostuu kolmesta ryhmästä, jotka saavat yksittäisen annoksen yhdistelmähoitoa seuranta-aikana 7 päivää.
Vaihe II koostuu yhdestä ryhmästä, joka saa neljän viikon hoidon vaiheesta I valitulla hoidolla, ja kokonaisseuranta-aika on viisi viikkoa.
Tutkimuspopulaatio Vaihe I 30 HIV-1-positiivista henkilöä sisällytyskriteereillä: ≥18 vuotta, plasman HIV-RNA >1000 kopiota/mL ennen ART:ta, nykyinen plasman HIV-RNA <50 kopiota/ml vähintään kahdessa mittauksessa keskeytymättömällä ART:lla ja nykyinen CD4+-T-solut > 200/mm3.
Vaihe II Vähintään 16 HIV-1-positiivista henkilöä samoilla sisällytyskriteereillä. Kaikki vaiheen I osallistujat ovat kelvollisia ja voivat siirtyä vaiheeseen II lisäsuvaitsevaisuudella. Jos vaadittua osallistujamäärää ei saavuteta vaiheesta I, uusia osallistujia voidaan rekrytoida samalla valintamenettelyllä kuin vaiheessa I.
Interventiot Vaihe I Tutkittavat lääkeaineet ovat Pyrimetamiini, Lenalidomidi ja Topiraamatti. Potilaat satunnaistetaan 1:1:1 yhteen kolmesta ryhmästä saamaan yksittäisen annoksen kahden tutkittavan lääkeaineen LRA-yhdistelmää
Vaihe II Yhdisteiden yhdistelmä, jolla on suurin latenssin kumoava potentiaali turvallisuusrajojen puitteissa ja ottaen huomioon potilasosallistujan mieltymykset, on vaiheen II interventio. Annostusta säädetään saavuttamaan vakaan tilan pitoisuudet vastaavat vaiheen I pitoisuuksia.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Casper Rokx, MD PhD
- Puhelinnumero: +31681336328
- Sähköposti: c.rokx@erasmusmc.nl
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Daniek Teijema, MD
- Sähköposti: d.teijema@erasmusmc.nl
Opiskelupaikat
-
-
-
Amsterdam, Alankomaat
- Amsterdam University Medical Center
-
Päätutkija:
- Godelieve de Bree, MD PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Michelle Klouwens, MD, PhD
-
Päätutkija:
- Michelle Klouwens, MD PhD
-
Nijmegen, Alankomaat
- Radboud University Medical Center
-
Ottaa yhteyttä:
- Rob Arts, MD, PhD
-
Päätutkija:
- Rob Arts, MD PhD
-
Alatutkija:
- David Burger, Prof
-
Rotterdam, Alankomaat
- Erasmus MC
-
Päätutkija:
- Casper Rokx, MD PhD
-
Päätutkija:
- Tokameh Mahmoudi, PhD
-
Alatutkija:
- Jeroen van Kampen, MD PhD
-
Alatutkija:
- David vd Vijver, PharmD PhD
-
Alatutkija:
- Birgit Koch, Prof
-
Alatutkija:
- Thibault Mespede, PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Casper Rokx, MD PhD
- Puhelinnumero: +31681336328
- Sähköposti: c.rokx@erasmusmc.nl
-
Alatutkija:
- Rob Gruters, PhD
-
Alatutkija:
- Mark Janse, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Daniek Teijema, MD
- Sähköposti: d.teijema@erasmusmc.nl
-
Alatutkija:
- Yvonne Mueller, PhD
-
Alatutkija:
- Daniek Teijema, MD
-
Alatutkija:
- Anna Karina Felder, PhD
-
Alatutkija:
- Annefien Tiggeler
-
Alatutkija:
- Koen de Waard
-
Alatutkija:
- Jolieke van Osch, MD
-
Utrecht, Alankomaat
- University Medical Center Utrecht
-
Päätutkija:
- Annelies Verbon, MD PhD
-
Päätutkija:
- Monique Nijhuis, PhD
-
Ottaa yhteyttä:
- Annelies Verbon, MD PHD
- Sähköposti: a.verbon@umcutrecht.nl
-
Päätutkija:
- Berend van Welzen, MD PhD
-
Alatutkija:
- Rosa Elias, MD
-
Alatutkija:
- Joost van Rosmalen, PhD
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Todistettu HIV-1-infektio, vahvistettu 4. sukupolven ELISA-, Western Blot- tai PCR-testillä.
- Ikä ≥ 18 vuotta.
- Vahvistettu HIV1, alatyyppi A, B, C tai D.
- Keskeytymätön ART-hoito vähintään 6 kuukauden ajan.
- Plasma-HIV-RNA <≥50 kopiota/ml ennen osallistumista kahdessa peräkkäisessä mittauksessa vähintään kolmen kuukauden välein.
- Ei ilmoitettuja ohitetun ART-hoidon päiviä enempää kuin 2 päivää kuukaudessa.
- Nykyinen veren CD4+-T-soluluku ≥200 solua/mm³.
- Ei kliinisiä oireita soluvälitteisestä immunipuutteesta tai AIDSista.
- Ennen ART-hoitoa plasma-HIV-RNA ≥1000 kopiota/mL.
- Kyky ymmärtää annettua tietoa ja antaa tietoon perustuva suostumus.
Poissulkemiskriteerit:
- Aiempi altistuminen minkään tutkittavista LRA:ista edellisten 90 päivän aikana.
- HIV-2 (kaksois)infektio.
- Yhteisinfektio hepatiitti B:n kanssa, paitsi jos HBV on parantunut (anti-HBc positiivinen, anti-HBs positiivinen ja HBsAg negatiivinen) TAI HBsAg positiivinen ja jatkuvalla HBV-aktiivisella antiviraalisella hoidolla ≥24 viikkoa ennen annostelua, ja HBV-DNA ei havaittavissa tai ≤200 IU/mL kahdessa mittauksessa (seulonta ja 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä), eikä ole historiaa edistyneestä fibroosista/sirroosista (vaihe F2 ja korkeampi).
- Yhteisinfektio hepatiitti C:n kanssa, mitattuna hepatiitti C-viruksen RNA:n esiintymisestä veressä.
- Yhteislääkitys, jolla on kliinisesti merkittäviä vuorovaikutuksia LRA:n kanssa.
- mRNA-rokote tai adjuvantrokinen rokote (esim. Shingrix) edellisten 8 viikon aikana.
- Foliaasinpuutteesta johtuva megaloblastinen anemia ja hoidamaton hemolyysi minkä tahansa syyn takia.
- Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain viimeisen vuoden aikana, lukuun ottamatta ihon basaliskarsinoomaa, vaiheen 0 kohdunkaulan karsinoomaa, pelkällä ART-hoidolla hoidettua Kaposin sarkomaa tai muita indolentteja pahanlaatuisia kasvaimia.
- Historia itsemurhayrityksestä tai itsemurha-ajatuksista.
- Historia silmälääketieteellisistä ongelmista, jotka johtavat glaukoomaan tai näkökenttähäiriöihin (esim. makulaturvotus). Taittovirheet, jotka voidaan korjata linsseillä, ovat hyväksyttäviä.
- Historia minkä tahansa hyperammonemian kanssa syy-yhteydessä olevan sairauden kanssa.
- Historia epileptisistä kohtauksista edellisen vuoden aikana.
- Rekisteröidyt allergiat minkään tutkittavan lääkevalmisteista.
Sukupuolielämän harjoittavat osallistujat, jotka eivät täytä mitään seuraavista:
a) Lastensynnytysikäinen naisosallistuja, joka on halukas noudattamaan raskaudentestejä ennen hoidon alkua ja neljä viikkoa hoidon päätyttyä sekä halukas käyttämään kaksinkertaisia ehkäisykeinoja hoidon aikana ja 1 viikon ajan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Ei-lastensynnytysikäisyys määritellään yhdellä seuraavista kriteereistä: amenorrée ≥1 vuoden ajan, ennenaikainen munasarjojen vajaatoiminta, syntymässä mieheksi määritelty tai kaksipuolinen munasarjojen ja munatorvien poisto tai kohdunpoisto.
b) Sukupuolielämän harjoittava miespuolinen HIV-positiivinen henkilö, joka harrastaa seksiä lastensynnytysikäisten naispuolisten kumppanien kanssa ja on halukas pidättäytymään seksistä tai halukas käyttämään kondomisuojan hoidon aikana ja 1 viikon ajan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
c) Sukupuolielämän harjoittava miespuolinen HIV-positiivinen henkilö, joka harrastaa seksiä vaihdevuosien jälkeen olevien naispuolisten kumppanien kanssa ja on halukas pidättäytymään seksistä tai halukas käyttämään kondomisuojan hoidon aikana ja 1 viikon ajan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen tai vaihdevuosien jälkeen olevan naispuolisen kumppanin kanssa, joka käyttää altistumisen estolääkitystä hoidon aikana ja 1 viikon ajan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
d) Miespuolinen HIV-positiivinen henkilö, joka harrastaa seksiä miespuolisten kumppanien kanssa ja on halukas pidättäytymään seksistä tai halukas käyttämään kondomisuojan hoidon aikana ja 1 viikon ajan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
e) Miespuolinen HIV-positiivinen henkilö, joka harrastaa seksiä miespuolisten kumppanien kanssa, jotka käyttävät altistumisen estolääkitystä hoidon aikana ja 1 viikon ajan tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen.
Mikä tahansa seulonnassa havaittu laboratorioepänormaalius alla lueteltuina:
- Keskivaikea munuaisten vajaatoiminta, määriteltynä eGFR <50 mL/min. HIV-positiivisilla henkilöillä, jotka käyttävät dolutegraviini- tai biktegraviinipohjaista ART-hoitosuunnitelmaa, voidaan käyttää kystatiini C-pohjaista eGFR:ää, koska mahdollinen lääkevaikutus munuaiskanavan kreatiniinin eritykseen, joka johtaa eGFR:n aliarviointiin.
- Keskivaikea maksan vajaatoiminta, määriteltynä bilirubiini > 3 x ylärajan normaaliarvo (ULN) tai ALT > 3x ULN.
- Riittämättömät veriarvot, määriteltynä: hemoglobiini <6,5 mmol/L (miehet) tai <6,0 mmol/L (naiset), absoluuttinen neutrofiililuku <1000 solua/mm³, trombosyytit <100 x109/L, kansainvälinen standardoitu suhde >1,6, aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika >40 sekuntia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: PYR + LENA
Pyrimetamiini 200 mg suun kautta + Lenalidomidi 25 mg suun kautta
|
Pyrimetamiini on rekisteröity antiprotozoalainen lääkeaine, jota käytetään toksoplasmoosin ja malarian hoitoon.
Latenssin kumoavana aineena se vaikuttaa kohdistamalla BAF-kromatiiniuudelleenjärjestelykompleksiin, joka osallistuu transkriptionaalisen repression ylläpitoon.
Lenalidomide on rekisteröity immunomodulatorinen lääkeaine, joka on rekisteröity käytettäväksi multipelimyelooman, lymfooman ja Kaposin sarkoman hoitoon.
LRA-lääkkeenä se kohdistuu transkriptiotekijään IKZF1, joka on transkription repressori.
|
|
Kokeellinen: PYR + TOPI
Pyrimetamiini 200 mg suun kautta annosteltuna + Topiramaatti 400 mg suun kautta annosteltuna
|
Pyrimetamiini on rekisteröity antiprotozoalainen lääkeaine, jota käytetään toksoplasmoosin ja malarian hoitoon.
Latenssin kumoavana aineena se vaikuttaa kohdistamalla BAF-kromatiiniuudelleenjärjestelykompleksiin, joka osallistuu transkriptionaalisen repression ylläpitoon.
Topiramaatti on lääkeaine, joka on rekisteröity migreenin ehkäisyyn ja epilepsiaan.
Se sitoutuu GRIK5:een proviraalisella promoottorilla ja estää sen toimintaa.
GRIK5 poistaa viruksen transkription aloituksen tukahdutuksen, mikä johtaa latenssin kumoamiseen.
|
|
Kokeellinen: LENA + TOPI
Lenalidomidi 25 mg suun kautta annosteltava + Topiramaatti 400 mg suun kautta annosteltava
|
Lenalidomide on rekisteröity immunomodulatorinen lääkeaine, joka on rekisteröity käytettäväksi multipelimyelooman, lymfooman ja Kaposin sarkoman hoitoon.
LRA-lääkkeenä se kohdistuu transkriptiotekijään IKZF1, joka on transkription repressori.
Topiramaatti on lääkeaine, joka on rekisteröity migreenin ehkäisyyn ja epilepsiaan.
Se sitoutuu GRIK5:een proviraalisella promoottorilla ja estää sen toimintaa.
GRIK5 poistaa viruksen transkription aloituksen tukahdutuksen, mikä johtaa latenssin kumoamiseen.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaiheen I ensisijainen lopputulos: HIV-RNA:n soluyhdistetyn määrän muutos kerta-kertoimena
Aikaikkuna: Kohdennusajan jälkeen 6 ja 24 tunnin aikapisteissä verrattuna lähtöarvoon
|
Solujen yhteydessä olevan HIV-RNA:n muutosaste tutkimusryhmien sisällä ja välillä
|
Kohdennusajan jälkeen 6 ja 24 tunnin aikapisteissä verrattuna lähtöarvoon
|
|
Vaiheen II ensisijainen lopputulos: Logaritmisesti muunnettu HIV-DNA
Aikaikkuna: Neljän viikon aikapisteessä verrattuna lähtötasoon
|
Hoitoryhmän sisällä tapahtunut muutos logaritmisesti muunnettuna HIV-DNA:ssa.
Mitattu IPDA- ja SQuHIVLa-menetelmillä |
Neljän viikon aikapisteessä verrattuna lähtötasoon
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vaihe I & II: LRA-lääkeryhmän kliininen turvallisuus ja siedettävyys.
Aikaikkuna: Vaihe I: 1 viikko Vaihe II: 5 viikkoa
|
Kliinisten ja biokemiallisten haittatapahtumien lukumäärä ja vakavuus arvioitu käyttäen Common Terminology Criteria for Adverse Events -luokitusta versio 6
|
Vaihe I: 1 viikko Vaihe II: 5 viikkoa
|
|
Vaihe I: Osallistujan mieltymys latenssin kumoavan aineen (LRA) yhdistelmiin.
Aikaikkuna: 0 tunnissa, 24 tunnissa ja 7 päivässä
|
Osallistujan suosikki LRA-yhdistelmille, kvantitatiivisesti arvioitu käyttämällä pillipäiväkirjaa Likert-asteikolla 1-5 (korkeammat pisteet tarkoittavat parempaa tulosta)
|
0 tunnissa, 24 tunnissa ja 7 päivässä
|
|
Vaihe I: Osallistujan elämänlaatu LRA-yhdistelmähoidon aikana
Aikaikkuna: Alkutilanne, ja aikapisteessä 7 päivää
|
Arvioida kvalitatiivisia potilasarvioita elämänlaadusta puolistrukturoitujen haastattelujen avulla
|
Alkutilanne, ja aikapisteessä 7 päivää
|
|
Vaihe I: Plasman HIV-RNA:n kinetiikka interventiohoidon aikana
Aikaikkuna: Aikapisteissä 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää verrattuna lähtöarvoon
|
Plasman HIV-RNA:n muutos ryhmien välillä ja ryhmien sisällä
|
Aikapisteissä 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää verrattuna lähtöarvoon
|
|
Vaihe I: Immuunisolujen toiminnan muutos
Aikaikkuna: 7 päivän kohdalla, verrattuna lähtöarvoon
|
Synnynnäisten ja adaptiivisten immuunisolujen alaryhmien, erityisesti kokonaisten T-solujen ja HIV-spesifisten CD4+ ja CD8+ T-solujen sekä HIV-spesifisten vasta-aineprofiilien toiminnallisuuden muutosten ryhmien välillä ja ryhmien sisällä
|
7 päivän kohdalla, verrattuna lähtöarvoon
|
|
Vaihe I: Immuunisolujen fenotyypin muutos
Aikaikkuna: 7 päivän kohdalla, verrattuna perusarvoon
|
Synnynnäisten ja adaptiivisten immuunisolujen alaryhmien, erityisesti kokonaisten T-solujen sekä HIV-spesifisten CD4+ ja CD8+ T-solujen fenotyypin muutos sekä HIV-spesifisten vasta-aineiden profiilien muutos ryhmien välillä ja ryhmien sisällä
|
7 päivän kohdalla, verrattuna perusarvoon
|
|
Vaihe I: LRA-yhdisteiden farmakokinetiikka
Aikaikkuna: Aikapisteillä 2 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää verrattuna lähtöarvoon
|
Plasmakonsentraatiot Cmax mitataan validoitujen menetelmien avulla ja ne liitetään ensisijaiseen päätepisteeseen
|
Aikapisteillä 2 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää verrattuna lähtöarvoon
|
|
Vaihe I: LRA-yhdisteiden farmakokinetiikka
Aikaikkuna: Aikapisteissä 2 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää verrattuna perustasoon
|
Plasmakonsentraatiot Cthrough mitataan validoitujen menetelmien avulla ja ne liitetään ensisijaiseen päätepisteeseen
|
Aikapisteissä 2 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää verrattuna perustasoon
|
|
Vaihe I: ART-lääkkeen plasmatasot
Aikaikkuna: Aikapisteillä 0 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää
|
ART:n (antiretroviraalihoidon) plasmakonsentraatioita Cmax mitataan validoitujen menetelmien avulla ja ne liitetään LRA-yhdisteisiin
|
Aikapisteillä 0 tuntia, 6 tuntia, 24 tuntia ja 7 päivää
|
|
Vaihe I: Lääkeaineen plasmatasot ART:ssä
Aikaikkuna: Alussa sekä 6 tunnin, 24 tunnin ja 7 päivän aikapisteissä
|
Plasmakonsentraatiot Cthrough ART:stä (antiretroviraalinen hoito) mitataan validoitujen menetelmien avulla ja liitetään LRA-yhdisteisiin
|
Alussa sekä 6 tunnin, 24 tunnin ja 7 päivän aikapisteissä
|
|
Vaihe I: Ex vivo/In vivo -korrelaatio varastosäiliön reaktivoinnista
Aikaikkuna: Perusaikapisteestä 24 tuntiin
|
Korrelaatio ex vivo - ja in vivo -solujen HIV-RNA:n lukumäärämuutosten välillä
|
Perusaikapisteestä 24 tuntiin
|
|
Vaihe II: Osallistujan elämänlaatu LRA-yhdistelmähoitojakson aikana.
Aikaikkuna: Alkupisteessä ja 4 viikon aikapisteessä
|
Kvalitatiivisten potilasarvioiden arvioimiseksi elämänlaadusta, joita arvioidaan puolistrukturoiduilla haastatteluilla
|
Alkupisteessä ja 4 viikon aikapisteessä
|
|
Vaihe II: Plasma-HIV-RNA:n kinetiikka interventiivisen hoidon aikana
Aikaikkuna: Aikapisteissä 24 tuntia, 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna lähtöarvoon
|
Plasman HIV-RNA:n absoluuttisten kopioiden/mL muutos ryhmien sisällä
|
Aikapisteissä 24 tuntia, 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna lähtöarvoon
|
|
Vaihe II: luontaisten ja hankittujen immuunisolujen toimivuus
Aikaikkuna: Aikapisteissä 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna lähtötasoon
|
Sisäsyntyisen ja hankitun immuunijärjestelmän solualapopulaatioiden, erityisesti kokonaisten T-solujen sekä HIV-spesifisten CD4+ ja CD8+ T-solujen sekä HIV-spesifisten vasta-aineprofiilien toiminnallisuuden muutos ryhmien välillä ja ryhmien sisällä
|
Aikapisteissä 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna lähtötasoon
|
|
Vaihe II: Synnynnäisten ja hankittujen immuunisolujen fenotyyppi
Aikaikkuna: 1 viikon, 2 viikon, 3 viikon ja 4 viikon aikapisteissä verrattuna lähtötilanteeseen
|
Synnynnäisen ja hankitun immuniteetin immuunisolualapopulaatioiden fenotyypin muutos, erityisesti kokonais-T-solut ja HIV-spesifiset CD4+ ja CD8+ T-solut sekä HIV-spesifiset vasta-aineet
|
1 viikon, 2 viikon, 3 viikon ja 4 viikon aikapisteissä verrattuna lähtötilanteeseen
|
|
Vaihe II: LRA-yhdisteiden farmakokinetiikka
Aikaikkuna: Aikapisteissä 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna lähtöarvoon
|
Plasmakonsentraatiot Cmax mitataan validoitujen menetelmien avulla ja liitetään ensisijaiseen päätepisteeseen
|
Aikapisteissä 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna lähtöarvoon
|
|
Vaihe II: LRA-yhdisteiden farmakokinetiikka
Aikaikkuna: Aikapisteissä 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna alkutilaan
|
Plasmakonsentraatiot Cthrough mitataan validoitujen menetelmien avulla ja liitetään ensisijaiseen päätepisteeseen
|
Aikapisteissä 1 viikko, 2 viikkoa, 3 viikkoa ja 4 viikkoa verrattuna alkutilaan
|
|
Vaihe II: ART:n lääkeplasmapitoisuudet
Aikaikkuna: 1 viikon, 2 viikon, 3 viikon ja 4 viikon aikapisteissä
|
ART:n plasmapitoisuudet Cmax mitataan validoituja menetelmiä käyttäen.
ART:n farmakokinetiikkaa arvioidaan suhteessa ensisijaiseen päätepisteeseen ja LRA-yhdisteisiin
|
1 viikon, 2 viikon, 3 viikon ja 4 viikon aikapisteissä
|
|
Vaihe II: ART-lääkeaineen plasmatasot
Aikaikkuna: 1 viikon, 2 viikon, 3 viikon, 4 viikon aikapisteissä
|
Kuvaus: ART:n plasmapitoisuudet Cthrough mitataan validoituja menetelmiä käyttäen. ART:n farmakokinetiikkaa arvioidaan suhteessa ensisijaiseen päätepisteeseen ja LRA-yhdisteisiin
|
1 viikon, 2 viikon, 3 viikon, 4 viikon aikapisteissä
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tulehdusbiomarkkerit LRA-hoidon aikana
Aikaikkuna: Vertailukohdan suhteen 24 tunnin, 1 viikon ja 4 viikon aikapisteissä
|
LRA-hoidon vaikutuksen arviointi seerumin tulehdusmerkkiaineisiin
|
Vertailukohdan suhteen 24 tunnin, 1 viikon ja 4 viikon aikapisteissä
|
|
Solutason transkriptomiset vasteet ennen ja altistuksen jälkeen LRA:lle
Aikaikkuna: Aikapisteissä 24 tuntia, 1 viikko ja 4 viikkoa verrattuna lähtöarvoon
|
Muutos isäntä- ja HIV-liittyvässä geeniekspressioprofiilissa CD4+ T-solureservuariosoluissa RNA-sekvensoinnilla immunomodulaation ja ryhmien sisäisten ja välisten ei-kohdennettujen vaikutusten reiteillä
|
Aikapisteissä 24 tuntia, 1 viikko ja 4 viikkoa verrattuna lähtöarvoon
|
|
Viruksen varastosoluiden alkuperä myeloiidisissa tai lymfoidisissa soluissa
Aikaikkuna: Alkutilanteessa sekä 24 tunnin, 1 viikon ja 4 viikon aikapisteissä
|
Viraalinen verhokemiallinen myeloideja ja lymfoidisoluja kohdennettu RNA-sekvensoinnilla
|
Alkutilanteessa sekä 24 tunnin, 1 viikon ja 4 viikon aikapisteissä
|
|
Koulutettu immuniteetti LRA-altistuksen aikana
Aikaikkuna: 24 tunnin, 1 viikon ja 4 viikon aikapisteissä verrattuna lähtöarvoon
|
Transkriptomin ja epigeneettisen histonimodifikaation muutos koulutetuissa monosyyteissä useiden patogeenien ja ligandien ex vivo -stimuloinnin jälkeen perifeerisen veren mononukleaarisoluista (PBMC)
|
24 tunnin, 1 viikon ja 4 viikon aikapisteissä verrattuna lähtöarvoon
|
|
Kliinisten LRA-vasteiden ennustetekijöiden tunnistaminen.
Aikaikkuna: Solujen yhteydessä oleva HIV-RNA alkuarvosta 24 tunnin kohdalle ja HIV-DNA:n muutos alkuarvosta 4 viikon kohdalle.
|
Keskimääräinen ero HIV-RNA:n taitemuutoksessa ja HIV-DNA:n muutoksessa solujen välillä HIV:ään liittyvien ja demografisten muuttujien välillä.
|
Solujen yhteydessä oleva HIV-RNA alkuarvosta 24 tunnin kohdalle ja HIV-DNA:n muutos alkuarvosta 4 viikon kohdalle.
|
|
LRA-yhdistelmän synergia historiallisten kontrollien avulla LRA-monoterapiaan verrattuna
Aikaikkuna: Perusarvosta 24 tuntiin
|
Solujen yhteydessä olevan HIV-RNA:n muutoskertoimet yhdistetyssä LRA-hoidossa verrattuna kunkin LRA:n monoterapiaan historiallisissa kontrolliryhmissä aiemmista satunnaistetuista kliinisistä tutkimuksista (LUNA/ORBIT/STAR)
|
Perusarvosta 24 tuntiin
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Casper Rokx, MD PhD, Erasmus Medical Center
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Veren välityksellä leviävät infektiot
- Urogenitaaliset sairaudet
- Sukuelinten sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Infektiot
- RNA-virusinfektiot
- Virussairaudet
- Tartuntataudit
- Sukupuolitaudit, virus
- Sukupuolitaudit
- Lentivirus-infektiot
- Retroviridae-infektiot
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- Hitaat virustaudit
- HIV-infektiot
- Immuunikato
- Orgaaniset kemikaalit
- Heterosykliset yhdisteet, 1-rengas
- Heterosykliset yhdisteet
- Heterosykliset yhdisteet, 2-rengas
- Heterosykliset yhdisteet, sulatettu rengas
- Hiilihydraatit
- Karboksyylihapot
- Piperidiinit
- Pyrimidiinit
- Sokerit
- Ftalimidit
- Ftaalihapot
- Hapot, karbosyklinen
- Piperidonit
- Isoindoles
- Heksaosit
- Monosakkaridit
- Fruktoosi
- Ketoosit
- Lenalidomidi
- Topiramaatti
- Pyrimetamiini
- Lääkevalmisteet
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2026-525211-14-00.
- 2026-525211-14-00 (Ctis)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- MAHLA
- ANALYTIC_CODE
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .