カルベルゴリンによる抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症。

抗精神病薬（AP）は統合失調症患者の治療の基盤ですが、うつ病、重度の不安障害、または双極性障害の患者にも使用されることがあります。 プロラクチンの主な調節は、視床下部ドーパミンの下垂体D2受容体に対する作動作用を通じた抑制効果によって発揮されます。 ほとんどの抗精神病薬は、最適な効果を得るためにD2受容体の50％から60％の拮抗的占有を必要とし、これがAP治療中の患者の30％から70％に高プロラクチン血症が観察される理由です。 高プロラクチン血症は、男性では女性化乳房、乳汁漏出、不妊、月経不順、骨量減少、性機能障害、勃起不全を引き起こす可能性があり、一方で代謝性および心血管障害は現在議論の的となっています5 - これらは統合失調症スペクトラム障害の患者における抗精神病薬治療の低い遵守率の一因となる可能性のある重篤な副作用です。 治療遵守の欠如と入院、急性期医療の利用、再発予防との一貫した関連は、許容可能な副作用を伴う安全な抗精神病薬治療の重要性を強調しています。 AP治療に対する許容できない副作用は、患者や医師がそれ以外に成功しているAP治療を中止し、抗精神病薬としての効力は低いが副作用が少なく許容可能な治療を追求する傾向につながる可能性があります。 2015年以降、抗精神病薬で治療を受けるデンマーク国民の割合は毎年増加し、2023年には144,000人に達し、これは10年未満で19％の増加に相当します。

プロラクチンが乳房組織に及ぼす影響は、プロラクチンがプロラクチン受容体に結合することによる直接的な結果ですが、高プロラクチン血症の他の症状は、主に性腺刺激ホルモンレベル（すなわちエストロゲンとテストステロン）の低下を通じて間接的に現れます。高プロラクチンレベルは視床下部のキスペプチンを減少させ、その結果、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）の放出が減少し、黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌が低下し、それに続いてエストラジオールとテストステロンのレベルが低下します。 また、抗精神病薬治療中の患者でしばしば観察されるように、高プロラクチン血症が不当な代謝効果をもたらす可能性があると仮定することもできます。 抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症を軽減するための現在の戦略には、AP治療の変更、アリピプラゾール、エストロゲンまたはテストステロンの補充、メトホルミン、またはドーパミン受容体作動薬（DRA）- すなわちカベルゴリンまたはブロモクリプチンが含まれます。 効果的なAPTが確立されると、薬剤や用量の変更または減量は望ましくないことが多く、高プロラクチン血症の直接的および間接的効果の両方に対処するのは、アリピプラゾール、メトホルミン、およびDRAのみです。 内分泌学的観点からは、DRAによる治療は、迅速かつ非常に効果的なプロラクチン低下特性、副作用の発生率の低さ、および週に1回または2回の投与（カベルゴリン）により魅力的です。

しかし、理論的観点からは、抗精神病薬とDRAのドーパミン受容体に対する相反する効果により、DRA治療は問題となる可能性があり、精神病症状の悪化を引き起こす可能性があるため、内分泌学者はAP誘発性高プロラクチン血症に対してDRAを導入することに消極的です。 しかし、いくつかの観察研究では、精神病理学的状態に対する有害な影響なしに、DRAがプロラクチンレベルおよびAP誘発性高プロラクチン血症に関連する症状に有意な効果を示している一方で、1件のRCTでは、ブロモクリプチンをハーブ製品と比較した2018年の研究で1例の精神病症状の悪化が認められ、また別のRCTでは60例の患者を対象にブロモクリプチンとプラセボを比較した研究で精神病理学的悪化は認められませんでした。 これらのRCTのいずれも盲検化された結果評価を使用しておらず、また、副作用が最も少なく週に1回または2回の投与のみで済むドーパミン受容体作動薬であるカベルゴリンを使用した研究はありません。

主要目的 • 統合失調症スペクトラム障害を有する男性および閉経前女性における抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症に対するカベルゴリンの安全性を、陽性症状および陰性症状に関して、盲検化された結果評価を伴うランダム化並行群非劣性試験で評価すること。

主要仮説

• 抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症を有する参加者がカベルゴリンを12週間投与された後の陽性症状および陰性症状の重症度は、プラセボに対して非劣性であると仮定します。

展望 AP誘発性高プロラクチン血症の高い有病率を考えると、高プロラクチンレベルの直接的および間接的効果の両方を増強するためのカベルゴリンの使用は、患者に効果的なプロラクチン低下戦略、少ない副作用を提供し、患者が効果的な抗精神病薬治療を継続できるようにします。 AP誘発性高プロラクチン血症に対する説得力のある安全な治療法により、より多くの患者が最適なAP治療を継続し、高プロラクチン血症による副作用なし、または軽減された状態でいられると期待されます。 明確なガイドラインが追加されれば、治療を担当する精神科医は、将来、内分泌学者に紹介して治療の遅延を招くリスクを負うことなく、自らAP誘発性高プロラクチン血症を治療できるようになるかもしれません。 カベルゴリンによるプロラクチンレベルの低下は、2型糖尿病または高プロラクチン血症の患者で観察されるように、代謝プロファイルの改善にも寄与する可能性があります。

方法 デザイン：盲検化された結果評価を伴う実用的ランダム化比較並行群非劣性研究。