Carbergolin for antipsykotisk indusert hyperprolaktinemi.

Antipsykotisk (AP) medikament er hjørnesteinen i behandlingen av pasienter med schizofreni, men kan brukes hos pasienter med depresjon, alvorlig angst eller bipolar lidelse. Hovedregulatoren for prolaktin utøves gjennom den hemmede effekten av hypothalamisk dopamin via dens agonistiske virkninger på hypofysens D2-reseptorer. Flertallet av antipsykotiske legemidler krever en 50 til 60 % antagonistisk okkupasjon av D2-reseptoren for optimal effekt, noe som forklarer hvorfor hyperprolaktinemi observeres hos 30 % til 70 % av pasienter på AP-behandling. Hyperprolaktinemi kan forårsake gynekomasti, galaktoré, infertilitet, menstruasjonsforstyrrelser, osteopeni, seksuell dysfunksjon og erektil dysfunksjon hos menn, mens metabolske og kardiovaskulære forstyrrelser for tiden er debattert5 - alvorlige bivirkninger som kan bidra til lave medfølgerater ved antipsykotisk behandling hos pasienter med schizofrenispektrumlidelser. Den konsekvente sammenhengen mellom mangel på behandlingsfølge og innleggelse, akuttbruk og tilbakefallsprevensjon understreker viktigheten av sikker antipsykotisk behandling med akseptable bivirkninger. Uakseptable bivirkninger ved AP-behandling kan få pasienter og leger til å forlate ellers vellykket AP-behandling og søke behandling med mindre potente antipsykotiske egenskaper, men med færre og akseptable bivirkninger. Siden 2015 har andelen danske borgere behandlet med antipsykotika økt hvert år opp til 144.000 i 2023, noe som tilsvarer en økning på 19 % på mindre enn et tiår.

Mens effekten av prolaktin på brystvev er et direkte resultat av prolaktinbinding til prolaktinreseptorer, er de andre symptomene på hyperprolaktinemi hovedsakelig indirekte gjennom reduserte gonadotropinnivåer, dvs. østrogen og testosteron; høye prolaktinnivåer fører til redusert kisspeptin i hypothalamus og følgelig redusert utskillelse av gonadotropin-frigjørende hormon (GnRH), noe som fører til lavere utskillelse av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH), som deretter følges av lavere nivåer av estradiol og testosteron. Det kan også hypotetiseres at hyperprolaktinemi kan ha uønskede metabolske effekter, som ofte observeres hos pasienter i antipsykotisk behandling. Nåværende strategier for å redusere antipsykotisk indusert hyperprolaktinemi inkluderer endring av AP-behandling, aripiprazol, østrogen- eller testosterontilskudd, metformin eller en dopaminreseptoragonist (DRA) - dvs. kabergolin eller bromokriptin. Når effektiv APT er etablert, er endring eller reduksjon av legemiddelet eller dosen ofte ikke ønskelig, og kun aripiprazol, metformin og DRAer vil adressere både direkte og indirekte effekter av hyperprolaktinemi. Fra et endokrint perspektiv er behandling med DRAer fristende på grunn av de raske og svært effektive prolaktinsenkende egenskapene, den lave forekomsten av bivirkninger og administrering en eller to ganger ukentlig (kabergolin).

Imidlertid, fra et teoretisk synspunkt kan DRA-behandling være problematisk på grunn av de motstridende effektene av antipsykotika og DRAer på dopaminreseptoren, noe som kan forårsake forverring av psykotiske symptomer, noe som er grunnen til at endokrinologer er motvillige til å introdusere DRAer for AP-indusert hyperprolaktinemi. Imidlertid har flere observasjonsstudier vist betydelig effekt av DRAer på prolaktinnivåer og symptomer assosiert med AP-indusert hyperprolaktinemi uten noen uønskede effekter på psykopatologisk status, mens én RCT fant forverring av psykotiske symptomer i 1/2018 ved sammenligning av bromokriptin med et urteprodukt, og kun én RCT har undersøkt bromokriptin mot placebo hos 60 pasienter uten å identifisere noen forverring i psykopatologi. Ingen av RCT-ene brukte blindet resultatvurdering, og ingen av studiene brukte kabergolin, som er dopaminreseptoragonisten med færrest antall uønskede hendelser, og som kun krever administrering en eller to ganger ukentlig.

Hovedmål • Vurdere sikkerheten til kabergolin for antipsykotisk indusert hyperprolaktinemi hos menn og premenopausale kvinner med schizofrenispektrumlidelser angående positive og negative symptomer i en randomisert, parallellgruppe, ikke-underlegenhetsstudie med blindet resultatvurdering.

Hovedhypotese

• Vi antar at alvorlighetsgraden av positive og negative symptomer hos deltakere med antipsykotisk indusert hyperprolaktinemi som mottar kabergolin er ikke-underlegen sammenlignet med placebo etter 12 ukers intervensjon.

Perspektiv Med den høye forekomsten av AP-indusert hyperprolaktinemi vil bruken av kabergolin for forsterkning av både direkte og indirekte effekter av høye prolaktinnivåer tilby pasienter en effektiv prolaktinsenkende strategi, få bivirkninger og tillate pasienter å fortsette på effektiv antipsykotisk behandling. Med en overbevisende og sikker behandling for AP-indusert hyperprolaktinemi forventer vi at en større andel pasienter vil kunne forbli på den beste AP-behandlingen uten eller med reduserte bivirkninger fra hyperprolaktinemi. Med tillegg av klare retningslinjer kan den behandlende psykiateren i fremtiden behandle AP-indusert hyperprolaktinemi selv heller enn å henvise til en endokrinolog og risikere behandlingsforsinkelse. Å redusere prolaktinnivåer med kabergolin kan også bidra til en forbedret metabolsk profil som observert hos pasienter med type 2-diabetes eller hyperprolaktinemi.

Metode Design: En pragmatisk randomisert kontrollert parallellgruppe ikke-underlegenhetsstudie med blindet resultatvurdering.