Каберголин при антипсихотической индуцированной гиперпролактинемии.

Антипсихотические (АП) препараты являются краеугольным камнем лечения пациентов с шизофренией, но могут применяться у пациентов с депрессией, тяжелой тревогой или биполярными расстройствами. Основной регулятор пролактина осуществляется за счет ингибирующего эффекта гипоталамического дофамина через его агонистическое действие на гипофизарные D2-рецепторы. Большинство антипсихотических препаратов требуют 50–60% антагонистической оккупации D2-рецептора для оптимального эффекта, что объясняет, почему гиперпролактинемия наблюдается у 30–70% пациентов на АП-лечении. Гиперпролактинемия может вызывать гинекомастию, галакторею, бесплодие, нарушения менструального цикла, остеопению, сексуальную дисфункцию и эректильную дисфункцию у мужчин, в то время как метаболические и сердечно-сосудистые нарушения в настоящее время обсуждаются5 — серьезные побочные эффекты, которые могут способствовать низкой приверженности лечению антипсихотиками у пациентов с расстройствами шизофренического спектра. Последовательная связь между отсутствием приверженности лечению и госпитализацией, использованием неотложной помощи и профилактикой рецидивов подчеркивает важность безопасного антипсихотического лечения с приемлемыми побочными эффектами. Неприемлемые побочные эффекты АП-лечения могут склонять пациентов и врачей к отказу от в остальном успешного АП-лечения и переходу на лечение с менее мощными антипсихотическими свойствами, но с меньшим количеством и приемлемыми побочными эффектами. С 2015 года доля датских граждан, получающих антипсихотики, ежегодно увеличивалась, достигнув 144 000 в 2023 году, что соответствует росту на 19% менее чем за десятилетие.

В то время как влияние пролактина на ткань молочной железы является прямым результатом связывания пролактина с рецепторами пролактина, другие симптомы гиперпролактинемии в основном являются косвенными через снижение уровней гонадотропинов, т.е. эстрогена и тестостерона; высокие уровни пролактина приводят к снижению киспептина в гипоталамусе и, как следствие, снижению высвобождения гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что приводит к снижению секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), за которым следуют более низкие уровни эстрадиола и тестостерона. Также можно предположить, что гиперпролактинемия может иметь нежелательные метаболические эффекты, как часто наблюдается у пациентов на антипсихотическом лечении. Текущие стратегии снижения антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии включают смену АП-лечения, арипипразол, добавки эстрогена или тестостерона, метформин или агонист дофаминовых рецепторов (АДР) — т.е. каберголин или бромокриптин. Как только эффективная АПТ установлена, изменение или снижение препарата или дозы часто нежелательно, и только арипипразол, метформин и АДР будут воздействовать как на прямые, так и на косвенные эффекты гиперпролактинемии. С эндокринологической точки зрения лечение АДР заманчиво из-за быстрых и высокоэффективных свойств снижения пролактина, низкой распространенности побочных эффектов и введения один или два раза в неделю (каберголин).

Однако с теоретической точки зрения лечение АДР может быть проблематичным из-за противоположных эффектов антипсихотиков и АДР на дофаминовый рецептор, что может вызывать обострение психотических симптомов, поэтому эндокринологи неохотно вводят АДР при АП-индуцированной гиперпролактинемии. Однако несколько обсервационных исследований показали значительный эффект АДР на уровни пролактина и симптомы, связанные с АП-индуцированной гиперпролактинемией, без каких-либо неблагоприятных воздействий на психопатологический статус, в то время как одно РКИ обнаружило ухудшение психотических симптомов в 1/2018 при сравнении бромокриптина с растительным продуктом, и только одно РКИ исследовало бромокриптин против плацебо у 60 пациентов, не выявив какого-либо ухудшения психопатологии. Ни в одном из РКИ не использовалась слепая оценка исходов, и ни в одном из исследований не использовался каберголин, который является агонистом дофаминовых рецепторов с наименьшим количеством нежелательных явлений и требует введения только один или два раза в неделю.

Основная цель • Оценка безопасности каберголина при антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемии у мужчин и женщин в пременопаузе с расстройствами шизофренического спектра в отношении позитивных и негативных симптомов в рандомизированном, параллельном, не меньшей эффективности исследовании со слепой оценкой исходов.

Основная гипотеза

• Мы предполагаем, что тяжесть позитивных и негативных симптомов у участников с антипсихотик-индуцированной гиперпролактинемией, получающих каберголин, не уступает плацебо после 12 недель вмешательства.

Перспективы При высокой распространенности АП-индуцированной гиперпролактинемии использование каберголина для усиления как прямых, так и косвенных эффектов высоких уровней пролактина предоставит пациентам эффективную стратегию снижения пролактина, мало побочных эффектов и позволит пациентам оставаться на эффективном антипсихотическом лечении. При наличии убедительного и безопасного лечения АП-индуцированной гиперпролактинемии мы ожидаем, что большая доля пациентов сможет оставаться на лучшем АП-лечении без побочных эффектов от гиперпролактинемии или с их снижением. С добавлением четких руководств лечащий психиатр в будущем сможет самостоятельно лечить АП-индуцированную гиперпролактинемию, а не направлять к эндокринологу и рисковать задержкой лечения. Снижение уровней пролактина с помощью каберголина также может способствовать улучшению метаболического профиля, как наблюдается у пациентов с диабетом 2 типа или гиперпролактинемией.

Метод Дизайн: Прагматическое рандомизированное контролируемое параллельное исследование не меньшей эффективности со слепой оценкой исходов.