Kabergolina w leczeniu hiperprolaktynemii polekowej wywołanej lekami przeciwpsychotycznymi.

Leki przeciwpsychotyczne (AP) stanowią podstawę leczenia pacjentów ze schizofrenią, ale mogą być stosowane u pacjentów z depresją, ciężkim lękiem lub zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi. Głównym regulatorem prolaktyny jest hamujący wpływ dopaminy podwzgórza poprzez jej działanie agonistyczne na receptory D2 przysadki. Większość leków przeciwpsychotycznych wymaga antagonizmu 50-60% receptora D2 dla optymalnego efektu, co wyjaśnia, dlaczego hiperprolaktynemię obserwuje się u 30-70% pacjentów poddawanych leczeniu AP. Hiperprolaktynemia może powodować ginekomastię, mlekotok, niepłodność, nieregularne miesiączki, osteopenię, zaburzenia funkcji seksualnych i zaburzenia erekcji u mężczyzn, natomiast zaburzenia metaboliczne i sercowo-naczyniowe są obecnie przedmiotem dyskusji5 - poważne działania niepożądane, które mogą przyczyniać się do niskiej adherencji do leczenia przeciwpsychotycznego u pacjentów z zaburzeniami ze spektrum schizofrenii. Stały związek między brakiem adherencji do leczenia a hospitalizacją, wykorzystaniem opieki ostrej i zapobieganiem nawrotom podkreśla znaczenie bezpiecznego leczenia przeciwpsychotycznego o akceptowalnych działaniach niepożądanych. Nieakceptowalne działania niepożądane leczenia AP mogą skłaniać pacjentów i lekarzy do porzucenia inaczej skutecznego leczenia AP i poszukiwania leczenia o mniej silnych właściwościach przeciwpsychotycznych, ale z mniejszą liczbą i akceptowalnymi działaniami niepożądanymi. Od 2015 roku odsetek obywateli duńskich leczonych lekami przeciwpsychotycznymi rośnie każdego roku, osiągając 144 000 w 2023 roku, co odpowiada wzrostowi o 19% w ciągu niespełna dekady.

Podczas gdy wpływ prolaktyny na tkankę piersiową jest bezpośrednim wynikiem wiązania prolaktyny z receptorami prolaktyny, inne objawy hiperprolaktynemii są głównie pośrednie, poprzez obniżone poziomy gonadotropin, tj. estrogenu i testosteronu; wysokie poziomy prolaktyny powodują zmniejszenie kisspeptyny w podwzgórzu, a w konsekwencji zmniejszenie uwalniania hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH), co prowadzi do niższego wydzielania hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH), a następnie do niższych poziomów estradiolu i testosteronu. Można również postawić hipotezę, że hiperprolaktynemia może mieć niepożądane efekty metaboliczne, jak często obserwuje się u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwpsychotycznemu. Obecne strategie redukcji hiperprolaktynemii indukowanej lekami przeciwpsychotycznymi obejmują zmianę leczenia AP, aripiprazol, suplementację estrogenem lub testosteronem, metforminę lub agonistę receptora dopaminowego (DRA) - tj. kabergolinę lub bromokryptynę. Po ustaleniu skutecznej terapii AP, zmiana lub redukcja leku lub dawki często nie jest pożądana, i tylko aripiprazol, metformina i DRA będą oddziaływać na zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie efekty hiperprolaktynemii. Z perspektywy endokrynologicznej leczenie DRA jest kuszące ze względu na szybkie i wysoce skuteczne właściwości obniżające prolaktynę, niską częstość działań niepożądanych i podawanie raz lub dwa razy w tygodniu (kabergolina).

Jednak z teoretycznego punktu widzenia leczenie DRA może być problematyczne ze względu na przeciwstawne efekty leków przeciwpsychotycznych i DRA na receptor dopaminowy, co może powodować zaostrzenia objawów psychotycznych, dlatego endokrynolodzy niechętnie wprowadzają DRA w przypadku hiperprolaktynemii indukowanej AP. Jednak kilka badań obserwacyjnych wykazało znaczący wpływ DRA na poziomy prolaktyny i objawy związane z hiperprolaktynemią indukowaną AP bez żadnych niekorzystnych efektów na stan psychopatologiczny, podczas gdy jedno RCT wykazało pogorszenie objawów psychotycznych u 1/2018 porównując bromokryptynę z produktem ziołowym i tylko jedno RCT zbadało bromokryptynę w porównaniu z placebo u 60 pacjentów bez stwierdzenia pogorszenia psychopatologii. Żadne z RCT nie stosowało zaślepionej oceny wyników, i żadne z badań nie używało kabergoliny, która jest agonistą receptora dopaminowego o najmniejszej liczbie zdarzeń niepożądanych i wymaga podawania tylko raz lub dwa razy w tygodniu.

Główny cel • Ocena bezpieczeństwa kabergoliny w hiperprolaktynemii indukowanej lekami przeciwpsychotycznymi u mężczyzn i kobiet przed menopauzą z zaburzeniami ze spektrum schizofrenii dotycząca objawów pozytywnych i negatywnych w randomizowanym, równoległym, badaniu nieinferiorności z zaślepioną oceną wyników.

Główna hipoteza

• Zakładamy, że nasilenie objawów pozytywnych i negatywnych u uczestników z hiperprolaktynemią indukowaną lekami przeciwpsychotycznymi otrzymujących kabergolinę jest niegorsze od placebo po 12 tygodniach interwencji.

Perspektywa Przy wysokiej częstości występowania hiperprolaktynemii indukowanej AP, zastosowanie kabergoliny do augmentacji zarówno bezpośrednich, jak i pośrednich efektów wysokich poziomów prolaktyny oferowałoby pacjentom skuteczną strategię obniżania prolaktyny, niewiele działań niepożądanych i pozwoliłoby pacjentom pozostać na skutecznym leczeniu przeciwpsychotycznym. Przy przekonującym i bezpiecznym leczeniu hiperprolaktynemii indukowanej AP oczekujemy, że większa część pacjentów będzie mogła pozostać na najlepszym leczeniu AP bez lub ze zmniejszonymi działaniami niepożądanymi z powodu hiperprolaktynemii. Dodając jasne wytyczne, psychiatra prowadzący może w przyszłości sam leczyć hiperprolaktynemię indukowaną AP, zamiast kierować do endokrynologa i ryzykować opóźnienie leczenia. Obniżenie poziomów prolaktyny za pomocą kabergoliny może również przyczynić się do poprawy profilu metabolicznego, jak obserwowano u pacjentów z cukrzycą typu 2 lub hiperprolaktynemią.

Metoda Projekt: Pragmatyczne randomizowane kontrolowane badanie równoległe nieinferiorności z zaślepioną oceną wyników.