Carbergolina para Hiperprolactinemia Induzida por Antipsicóticos.

A medicação antipsicótica (AP) é a pedra angular do tratamento em doentes com esquizofrenia, mas pode ser utilizada em doentes com depressão, ansiedade grave ou perturbações bipolares. O principal regulador da prolactina é exercido pelo efeito inibitório da dopamina hipotalâmica através dos seus efeitos agonistas nos recetores D2 da hipófise. A maioria dos fármacos antipsicóticos requer uma ocupação antagonista de 50 a 60% do recetor D2 para um efeito ótimo, o que explica porque é que a hiperprolactinemia é observada em 30% a 70% dos doentes em tratamento com AP. A hiperprolactinemia pode causar ginecomastia, galactorreia, infertilidade, irregularidades menstruais, osteopenia, disfunção sexual e disfunção erétil em homens, enquanto as perturbações metabólicas e cardiovasculares são atualmente debatidas5 - efeitos secundários graves que podem contribuir para as baixas taxas de adesão ao tratamento antipsicótico em doentes com perturbações do espetro da esquizofrenia. A associação consistente entre a falta de adesão ao tratamento e a hospitalização, a utilização de cuidados agudos e a prevenção de recaídas realça a importância de um tratamento antipsicótico seguro com efeitos secundários aceitáveis. Efeitos secundários inaceitáveis ao tratamento com AP podem inclinar doentes e médicos a abandonar um tratamento com AP que de outra forma seria bem-sucedido e a procurar um tratamento com propriedades antipsicóticas menos potentes, mas com menos efeitos secundários e mais aceitáveis. Desde 2015, a proporção de cidadãos dinamarqueses tratados com antipsicóticos tem aumentado todos os anos até 144.000 em 2023, correspondendo a um aumento de 19% em menos de uma década.

Embora o efeito da prolactina no tecido mamário seja um resultado direto da ligação da prolactina aos recetores de prolactina, os outros sintomas da hiperprolactinemia são principalmente indiretos através de níveis reduzidos de gonadotrofinas, i.e., estrogénio e testosterona; níveis elevados de prolactina resultam numa diminuição da kisspeptina no hipotálamo e, consequentemente, a libertação da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) é reduzida, o que leva a uma secreção mais baixa da hormona luteinizante (LH) e da hormona folículo-estimulante (FSH), seguida por níveis mais baixos de estradiol e testosterona. Também se poderia hipotetizar que a hiperprolactinemia pode ter efeitos metabólicos indesejados, como frequentemente observado em doentes em tratamento antipsicótico. As estratégias atuais para reduzir a hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos incluem uma alteração do tratamento com AP, aripiprazol, suplementação de estrogénio ou testosterona, metformina ou um agonista do recetor da dopamina (ARD) - i.e., cabergolina ou bromocriptina. Uma vez estabelecido um tratamento com AP eficaz, alterar ou reduzir o fármaco ou a dose muitas vezes não é desejável, e apenas o aripiprazol, a metformina e os ARD abordarão tanto os efeitos diretos como indiretos da hiperprolactinemia. De uma perspetiva endocrinológica, o tratamento com ARD é tentador devido às propriedades de redução da prolactina rápidas e altamente eficazes, à baixa prevalência de efeitos secundários e à administração uma ou duas vezes por semana (cabergolina).

No entanto, de um ponto de vista teórico, o tratamento com ARD pode ser problemático devido aos efeitos opostos dos antipsicóticos e dos ARD no recetor da dopamina, o que pode causar exacerbações de sintomas psicóticos, razão pela qual os endocrinologistas são relutantes em introduzir ARD para hiperprolactinemia induzida por AP. No entanto, vários estudos observacionais mostraram um efeito significativo dos ARD nos níveis de prolactina e sintomas associados à hiperprolactinemia induzida por AP sem quaisquer efeitos adversos no estado psicopatológico, enquanto um ECR encontrou agravamento dos sintomas psicóticos em 1/2018 comparando bromocriptina com um produto herbal e apenas um ECR examinou bromocriptina versus placebo em 60 doentes sem identificar qualquer agravamento na psicopatologia. Nenhum dos ECR utilizou avaliação de resultados cega, e nenhum dos estudos utilizou cabergolina, que é o agonista do recetor da dopamina com o menor número de eventos adversos e que requer administração apenas uma ou duas vezes por semana.

Objetivo principal • Avaliar a segurança da cabergolina para hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos em homens e mulheres pré-menopáusicas com perturbações do espetro da esquizofrenia no que diz respeito a sintomas positivos e negativos num ensaio aleatorizado, de grupos paralelos, de não inferioridade com avaliação de resultados cega.

Hipótese principal

• Hipotetizamos que a gravidade dos sintomas positivos e negativos em participantes com hiperprolactinemia induzida por antipsicóticos que recebem cabergolina é não inferior ao placebo após 12 semanas de intervenção.

Perspetiva Com a alta prevalência de hiperprolactinemia induzida por AP, a utilização de cabergolina para aumentar tanto os efeitos diretos como indiretos dos níveis elevados de prolactina ofereceria aos doentes uma estratégia eficaz de redução da prolactina, poucos efeitos secundários e permitiria aos doentes permanecer em tratamento antipsicótico eficaz. Com um tratamento convincente e seguro para hiperprolactinemia induzida por AP, esperamos que uma maior proporção de doentes possa permanecer no melhor tratamento com AP sem ou com efeitos secundários reduzidos da hiperprolactinemia. Com a adição de diretrizes claras, o psiquiatra tratante poderá, no futuro, tratar a hiperprolactinemia induzida por AP ele próprio, em vez de encaminhar para um endocrinologista e arriscar atrasos no tratamento. Reduzir os níveis de prolactina com cabergolina também pode contribuir para um perfil metabólico melhorado, como observado em doentes com diabetes tipo 2 ou hiperprolactinemia.

Método Desenho: Um estudo pragmático aleatorizado controlado de grupos paralelos de não inferioridade com avaliação de resultados cega.