Carbergolin til Antipsykotisk Induceret Hyperprolaktinæmi.

Antipsykotisk (AP) medicin er hjørnestenen i behandlingen af patienter med skizofreni, men kan anvendes hos patienter med depression, svær angst eller bipolære lidelser. Den vigtigste regulator for prolaktin udøves af den hæmmende effekt af hypothalamisk dopamin gennem dets agonistiske virkning på hypofysens D2-receptorer. Størstedelen af antipsykotiske lægemidler kræver en 50 til 60 % antagonistisk besættelse af D2-receptoren for optimal effekt, hvilket forklarer, hvorfor hyperprolaktinæmi observeres hos 30 % til 70 % af patienter i AP-behandling. Hyperprolaktinæmi kan forårsage gynækomasti, galaktorré, infertilitet, menstruationsuregelmæssigheder, osteopeni, seksuel dysfunktion og erektil dysfunktion hos mænd, mens metaboliske og kardiovaskulære forstyrrelser i øjeblikket debatteres5 - alvorlige bivirkninger, der kan bidrage til de lave overholdelsesrater af antipsykotisk behandling hos patienter med skizofrenispektrumforstyrrelser. Den konsekvente sammenhæng mellem manglende overholdelse af behandling og indlæggelse, akut brug af sundhedsydelser og tilbagefald forebyggelse fremhæver vigtigheden af sikker antipsykotisk behandling med acceptable bivirkninger. Uacceptable bivirkninger ved AP-behandling kan få patienter og læger til at opgive ellers succesfuld AP-behandling og søge behandling med mindre potente antipsykotiske egenskaber, men med færre og acceptable bivirkninger. Siden 2015 er andelen af danske borgere behandlet med antipsykotika steget hvert år op til 144.000 i 2023, hvilket svarer til en stigning på 19 % på mindre end et årti.

Mens effekten af prolaktin på brystvæv er et direkte resultat af prolaktinbinding til prolaktinreceptorer, er de andre symptomer på hyperprolaktinæmi hovedsageligt indirekte gennem reducerede gonadotropinniveauer, dvs. østrogen og testosteron; høje prolaktinniveauer resulterer i nedsat kisspeptin i hypothalamus og følgelig er frigivelsen af gonadotropin-frigivende hormon (GnRH) reduceret, hvilket fører til lavere sekretion af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH), hvorefter der følger lavere niveauer af østradiol og testosteron. Det kunne også formodes, at hyperprolaktinæmi kan have uønskede metaboliske effekter, som ofte observeres hos patienter i antipsykotisk behandling. Nuværende strategier for at reducere antipsykotisk induceret hyperprolaktinæmi omfatter ændring af AP-behandling, aripiprazol, østrogen- eller testosterontilskud, metformin eller en dopaminreceptoragonist (DRA) - dvs. cabergolin eller bromocriptin. Når effektiv APT er etableret, er ændring eller reduktion af lægemidlet eller dosen ofte ikke ønskelig, og kun aripiprazol, metformin og DRA'er vil adressere både direkte og indirekte effekter af hyperprolaktinæmi. Fra et endokrint perspektiv er behandling med DRA'er fristende på grund af de hurtige og meget effektive prolaktinsænkende egenskaber, den lave forekomst af bivirkninger og administration en eller to gange om ugen (cabergolin).

Dog kan DRA-behandling fra et teoretisk synspunkt være problematisk på grund af de modsatrettede effekter af antipsykotika og DRA'er på dopaminreceptoren, hvilket kan forårsage forværring af psykotiske symptomer, hvilket er grunden til, at endokrinologer er tilbageholdende med at introducere DRA'er for AP-induceret hyperprolaktinæmi. Dog har flere observationsstudier vist signifikant effekt af DRA'er på prolaktinniveauer og symptomer forbundet med AP-induceret hyperprolaktinæmi uden nogen ugunstige effekter på psykopatologisk status, mens en RCT fandt forværring af psykotiske symptomer i 1/2018 ved sammenligning af bromocriptin med et naturprodukt, og kun en RCT har undersøgt bromocriptin versus placebo hos 60 patienter uden at identificere nogen forværring i psykopatologi. Ingen af RCT'erne brugte blindet resultatvurdering, og ingen af undersøgelserne brugte cabergolin, som er dopaminreceptoragonisten med det laveste antal bivirkninger og kun kræver administration en eller to gange om ugen.

Hovedformål • Vurdere sikkerheden af cabergolin for antipsykotisk induceret hyperprolaktinæmi hos mænd og præmenopausale kvinder med skizofrenispektrumforstyrrelser vedrørende positive og negative symptomer i en randomiseret, parallelgruppe, non-inferioritetsundersøgelse med blindet resultatvurdering.

Hovedhypotese

• Vi formoder, at sværhedsgraden af positive og negative symptomer hos deltagere med antipsykotisk induceret hyperprolaktinæmi, der modtager cabergolin, ikke er ringere end placebo efter 12 ugers intervention.

Perspektiv Med den høje forekomst af AP-induceret hyperprolaktinæmi vil brugen af cabergolin til augmentation af både direkte og indirekte effekter af høje prolaktinniveauer give patienter en effektiv prolaktinsænkende strategi, få bivirkninger og tillade patienter at forblive i effektiv antipsykotisk behandling. Med en overbevisende og sikker behandling for AP-induceret hyperprolaktinæmi forventer vi, at en større andel af patienter vil være i stand til at forblive på den bedste AP-behandling uden eller med reducerede bivirkninger fra hyperprolaktinæmi. Med tilføjelsen af klare retningslinjer kan den behandlende psykiater i fremtiden behandle AP-induceret hyperprolaktinæmi selv snarere end at henvise til en endokrinolog og risikere behandlingsforsinkelse. At reducere prolaktinniveauer med cabergolin kan også bidrage til en forbedret metabolisk profil, som observeret hos patienter med type 2-diabetes eller hyperprolaktinæmi.

Metode Design: En pragmatisk randomiseret kontrolleret parallelgruppe non-inferioritetsundersøgelse med blindet resultatvurdering.