Kabergoliini antipsykoottien aiheuttamaan hyperprolaktinemiaan.

Antipsykoottinen (AP) lääkehoito on skitsofreniapotilaiden hoidon kulmakivi, mutta sitä voidaan käyttää masennus-, vakavan ahdistuneisuus- tai kaksisuuntaisen mielialahäiriön potilailla. Prolaktiinin pääasiallinen säätelijä on hypotalamuksen dopamiinin inhiboiva vaikutus, joka toteutuu sen agonis­tisilla vaikutuksilla aivolisäkkeen D2-reseptoreihin. Suurin osa antipsykoottisista lääkkeistä vaatii 50–60 %:n antagonistisen D2-reseptorivallan optimaalista vaikutusta varten, mikä selittää, miksi hyperprolaktinemiaa havaitaan 30–70 %:ssa AP-hoitoa saavista potilaista. Hyperprolaktinemia voi aiheuttaa gynekomastiaa, galaktorreaa, hedelmättömyyttä, kuukautishäiriöitä, osteopeniaa, seksuaalista dysfunktiota ja erektiohäiriöitä miehillä, kun taas metaboliset ja sydän- ja verisuonihäiriöt ovat tällä hetkellä kiistanalaisia5 – vakavia sivuvaikutuksia, jotka voivat osaltaan selittää antipsykoottisen hoidon alhaista sitoutumista skitsofreniaspektrihäiriöiden potilailla. Jatkuva yhteys hoidon sitoutumattomuuden ja sairaalahoidon, kiireellisen hoidon käytön sekä relapsin ehkäisyn välillä korostaa turvallisen antipsykoottisen hoidon merkitystä hyväksyttävine sivuvaikutuksineen. Hyväksymättömät sivuvaikutukset AP-hoidossa saattavat saada potilaat ja lääkärit hylkäämään muuten onnistuneen AP-hoidon ja turvautumaan hoitoon, jolla on heikommat antipsykoottiset ominaisuudet, mutta vähemmän ja hyväksyttävämmät sivuvaikutukset. Vuodesta 2015 lähtien tanskalaisten antipsykoottisesti hoidettujen kansalaisten osuus on kasvanut vuosittain aina 144 000:een vuonna 2023, mikä vastaa 19 %:n kasvua alle vuosikymmenessä.

Vaikka prolaktiinin vaikutus rintakudokseen on suora seuraus prolaktiinin sitoutumisesta prolaktiinireseptoreihin, muut hyperprolaktinemian oireet ovat pääasiassa epäsuoria alentuneiden gonadotropiinien, eli estrogeenin ja testosteronin, kautta; korkeat prolaktiinitasot johtavat alentuneeseen kisspeptiiniin hypotalamuksessa ja siten gonadotropiini-vapauttavan hormonin (GnRH) vapautuminen vähenee, mikä johtaa alhaisempaan luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) eritykseen, minkä seurauksena estradiolin ja testosteronin tasot laskevat. Voidaan myös olettaa, että hyperprolaktinemialla saattaa olla haitallisia metabolisia vaikutuksia, kuten usein havaitaan antipsykoottisessa hoidossa olevilla potilailla. Nykyiset strategiat antipsykoottien aiheuttaman hyperprolaktinemian vähentämiseksi sisältävät AP-hoidon muutoksen, aripipratsolin, estrogeeni- tai testosteronilisän, metformiinin tai dopamiinireseptoriagonistin (DRA) – eli kabergoliinin tai bromokriptiinin. Kun tehokas AP-hoito on vakiintunut, lääkkeen tai annoksen muuttaminen tai vähentäminen ei usein ole toivottavaa, ja vain aripipratsoli, metformiini ja DRA:t kohdistuvat hyperprolaktinemian sekä suoriin että epäsuoriin vaikutuksiin. Endokrinologisesta näkökulmasta DRA-hoito on houkutteleva nopeiden ja erittäin tehokkaiden prolaktiinia alentavien ominaisuuksiensa, vähäisten sivuvaikutusten sekä kerran tai kahdesti viikossa tapahtuvan annostelun (kabergoliini) vuoksi.

Kuitenkin teoreettisesta näkökulmasta DRA-hoito saattaa olla ongelmallinen antipsykoottien ja DRA:iden vastakkaisten vaikutusten vuoksi dopamiinireseptorissa, mikä saattaa aiheuttaa psykoottisten oireiden pahenemista, minkä vuoksi endokrinologit ovat haluttomia ottamaan DRA:ita käyttöön AP:n aiheuttaman hyperprolaktinemian hoidossa. Useat havainnolliset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet DRA:iden merkittävän vaikutuksen prolaktiinitasoihin ja AP:n aiheuttamaan hyperprolaktinemiaan liittyviin oireisiin ilman mitään haitallisia vaikutuksia psykopatologiseen tilaan, kun taas yksi RCT havaitsi psykoottisten oireiden pahenemisen 1/2018 verrattaessa bromokriptiiniä kasviperäiseen tuotteeseen ja vain yksi RCT on tutkinut bromokriptiiniä verrattuna lumelääkkeeseen 60 potilaassa ilman psykopatologian huononemisen havaitsemista. Yksikään RCT:istä ei käyttänyt sokeutettua lopputuloksen arviointia, eikä yksikään tutkimuksista käyttänyt kabergoliinia, joka on dopamiiniresaptoriagonisteista vähiten haittavaikutuksia aiheuttava ja vaatii annostelun vain kerran tai kahdesti viikossa.

Päätavoite • Kabergoliinin turvallisuuden arviointi antipsykootin aiheuttaman hyperprolaktinemian hoidossa miehillä ja premenopausaalisilla naisilla, joilla on skitsofreniaspektrihäiriö, positiivisiin ja negatiivisiin oireisiin liittyen satunnaistetussa, rinnakkaisryhmäisessä, ei-heikkoutta tutkivassa kokeessa, jossa lopputuloksen arviointi on sokeutettu.

Päähypoteesi

• Oletamme, että positiivisten ja negatiivisten oireiden vakavuus osallistujilla, joilla on antipsykootin aiheuttama hyperprolaktinemia ja jotka saavat kabergoliinia, ei ole heikompi kuin lumelääkettä saavilla 12 viikon interventiokauden jälkeen.

Näkökulma AP:n aiheuttaman hyperprolaktineman korkean esiintyvyyden vuoksi kabergoliinin käyttö sekä korkeiden prolaktiinitasojen suorien että epäsuorien vaikutusten tehostamiseksi tarjoaisi potilaille tehokkaan prolaktiinia alentavan strategian, vähäiset sivuvaikutukset ja mahdollisuuden pysyä tehokkaassa antipsykoottisessa hoidossa. Vakuuttavan ja turvallisen hoidon saatavuudella AP:n aiheuttaman hyperprolaktineman hoidossa odotamme suuremman osan potilaista pystyvän pysymään parhaassa AP-hoidossa ilman tai vähennetyin hyperprolaktineman sivuvaikutuksin. Selkeiden ohjeistusten myötä hoitava psykiatri voi tulevaisuudessa hoitaa AP:n aiheuttaman hyperprolaktineman itse sen sijaan, että lähettäisi potilaan endokrinologille ja riskeeraisi hoidon viivästymisen. Prolaktiinitasojen alentaminen kabergoliinilla saattaa myös edistää parantunutta metabolista profiilia, kuten on havaittu tyypin 2 diabetesta tai hyperprolaktinemiaa sairastavilla potilailla.

Menetelmä Suunnittelu: Pragmaattinen satunnaistettu kontrolloitu rinnakkaisryhmätutkimus, joka tutkii ei-heikkoutta ja jossa lopputuloksen arviointi on sokeutettu.