Cabergolin pro antipsychotiky indukovanou hyperprolaktinémii.

Antipsychotika (AP) jsou základem léčby pacientů se schizofrenií, ale mohou být použita i u pacientů s depresí, těžkou úzkostí nebo bipolární poruchou. Hlavním regulátorem prolaktinu je inhibiční účinek hypothalamického dopaminu prostřednictvím jeho agonistických účinků na hypofyzární D2-receptory. Většina antipsychotik vyžaduje 50 až 60% antagonistickou obsazenost D2 receptoru pro optimální účinek, což vysvětluje, proč je hyperprolaktinemie pozorována u 30 % až 70 % pacientů léčených AP. Hyperprolaktinemie může způsobovat gynekomastii, galaktoreu, neplodnost, menstruační nepravidelnosti, osteopenii, sexuální dysfunkci a erektilní dysfunkci u mužů, zatímco metabolické a kardiovaskulární poruchy jsou v současnosti předmětem diskuse5 – závažné vedlejší účinky, které mohou přispívat k nízké adherenci k antipsychotické léčbě u pacientů s poruchami ze spektra schizofrenie. Důsledná asociace mezi nedostatkem adherence k léčbě a hospitalizací, využitím akutní péče a prevencí relapsu zdůrazňuje význam bezpečné antipsychotické léčby s přijatelnými vedlejšími účinky. Nepřijatelné vedlejší účinky léčby AP mohou vést pacienty a lékaře k opuštění jinak úspěšné léčby AP a k zahájení léčby s méně silnými antipsychotickými vlastnostmi, ale s méně a přijatelnými vedlejšími účinky. Od roku 2015 se podíl dánských občanů léčených antipsychotiky každoročně zvyšoval až na 144 000 v roce 2023, což odpovídá nárůstu o 19 % za méně než desetiletí.

Zatímco účinek prolaktinu na prsní tkáň je přímým důsledkem vazby prolaktinu na prolaktinové receptory, ostatní příznaky hyperprolaktinemie jsou hlavně nepřímé prostřednictvím snížených hladin gonadotropinů, tj. estrogenu a testosteronu; vysoké hladiny prolaktinu vedou ke snížení kisspeptinu v hypothalamu a následně je sníženo uvolňování gonadotropin-uvolňujícího hormonu (GnRH), což vede k nižší sekreci luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což je následováno nižšími hladinami estradiolu a testosteronu. Lze také předpokládat, že hyperprolaktinemie může mít nežádoucí metabolické účinky, jak je často pozorováno u pacientů v antipsychotické léčbě. Současné strategie pro snížení antipsychotiky vyvolané hyperprolaktinemie zahrnují změnu léčby AP, aripiprazol, suplementaci estrogenem nebo testosteronem, metformin nebo agonisty dopaminových receptorů (DRA) – tj. kabergolin nebo bromokriptin. Jakmile je zavedena účinná APT, změna nebo snížení léku nebo dávky často není žádoucí a pouze aripiprazol, metformin a DRA budou řešit přímé i nepřímé účinky hyperprolaktinemie. Z endokrinologického hlediska je léčba DRA lákavá díky rychlým a vysoce účinným vlastnostem snižujícím prolaktin, nízké prevalenci vedlejších účinků a podávání jednou nebo dvakrát týdně (kabergolin).

Z teoretického hlediska však může být léčba DRA problematická kvůli opačným účinkům antipsychotik a DRA na dopaminový receptor, což může způsobit exacerbaci psychotických příznaků, což je důvod, proč endokrinologové nejsou ochotni zavádět DRA pro AP vyvolanou hyperprolaktinemii. Několik observačních studií však prokázalo významný účinek DRA na hladiny prolaktinu a příznaky spojené s AP vyvolanou hyperprolaktinemií bez jakýchkoli nepříznivých účinků na psychopatologický stav, zatímco jedna RCT zjistila zhoršení psychotických příznaků u 1/2018 při porovnání bromokriptinu s bylinným přípravkem a pouze jedna RCT zkoumala bromokriptin versus placebo u 60 pacientů bez identifikace jakéhokoli zhoršení psychopatologie. Žádná z RCT nepoužila zaslepené hodnocení výsledků a žádná ze studií nepoužila kabergolin, který je agonistou dopaminového receptoru s nejmenším počtem nežádoucích příhod a vyžaduje podávání pouze jednou nebo dvakrát týdně.

Hlavní cíl • Hodnocení bezpečnosti kabergolinu pro antipsychotiky vyvolanou hyperprolaktinemii u mužů a premenopauzálních žen s poruchami ze spektra schizofrenie týkající se pozitivních a negativních příznaků v randomizované, paralelní skupinové, neinferioritní studii se zaslepeným hodnocením výsledků.

Hlavní hypotéza

• Předpokládáme, že závažnost pozitivních a negativních příznaků u účastníků s antipsychotiky vyvolanou hyperprolaktinemií léčených kabergolinem není horší než u placeba po 12 týdnech intervence.

Perspektiva S vysokou prevalencí AP vyvolané hyperprolaktinemie by použití kabergolinu pro augmentaci přímých i nepřímých účinků vysokých hladin prolaktinu nabídlo pacientům účinnou strategii snižování prolaktinu, málo vedlejších účinků a umožnilo by pacientům zůstat na účinné antipsychotické léčbě. S přesvědčivou a bezpečnou léčbou AP vyvolané hyperprolaktinemie očekáváme, že větší podíl pacientů bude schopen zůstat na nejlepší AP léčbě bez vedlejších účinků hyperprolaktinemie nebo s jejich snížením. S přidáním jasných směrnic by ošetřující psychiatr mohl v budoucnu léčit AP vyvolanou hyperprolaktinemii sám, spíše než odkazovat na endokrinologa a riskovat zpoždění léčby. Snížení hladin prolaktinu kabergolinem může také přispět ke zlepšení metabolického profilu, jak bylo pozorováno u pacientů s diabetem 2. typu nebo hyperprolaktinemií.

Metoda Design: Pragmatická randomizovaná kontrolovaná paralelní skupinová neinferioritní studie se zaslepeným hodnocením výsledků.