Cabergolin för Antipsykotikainducerad Hyperprolaktinemi.

Antipsykotisk (AP) medicin är hörnstenen i behandlingen av patienter med schizofreni, men kan användas hos patienter med depression, svår ångest eller bipolära störningar. Huvudregulatorn för prolaktin utövas av den hämmande effekten av hypotalamisk dopamin genom dess agonistiska effekter på hypofysens D2-receptorer. Majoriteten av antipsykotiska läkemedel kräver en 50 till 60 % antagonistisk ockupation av D2-receptorn för optimal effekt, vilket förklarar varför hyperprolaktinemi observeras hos 30 % till 70 % av patienter på AP-behandling. Hyperprolaktinemi kan orsaka gynekomasti, galaktorré, infertilitet, menstruella oregelbundenheter, osteopeni, sexuell dysfunktion och erektil dysfunktion hos män, medan metabola och kardiovaskulära störningar för närvarande är omdebatterade5 - allvarliga biverkningar som kan bidra till låga följsamhetsnivåer av antipsykotisk behandling hos patienter med schizofrenispektrumstörningar. Det konsekventa sambandet mellan brist på följsamhet till behandling och sjukhusinläggning, akutvårdsutnyttjande och återfallsprofylax framhäver vikten av säker antipsykotisk behandling med acceptabla biverkningar. Oacceptabla biverkningar av AP-behandling kan få patienter och läkare att överge annars framgångsrik AP-behandling och söka behandling med mindre potenta antipsykotiska egenskaper men med färre och acceptabla biverkningar. Sedan 2015 har andelen danska medborgare som behandlas med antipsykotika ökat varje år upp till 144.000 år 2023, vilket motsvarar en ökning med 19 % på mindre än ett decennium.

Medan effekten av prolaktin på bröstvävnad är ett direkt resultat av prolaktinbindning till prolaktinreceptorer är de andra symptomen på hyperprolaktinemi huvudsakligen indirekta genom reducerade gonadotropinnivåer, dvs. östrogen och testosteron; höga prolaktinnivåer resulterar i minskat kisspeptin i hypotalamus och följaktligen minskas frisättningen av gonadotropinfrisättande hormon (GnRH), vilket leder till lägre utsöndring av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH), vilket sedan följs av lägre nivåer av östradiol och testosteron. Det kan också hypotesiseras att hyperprolaktinemi kan ha oönskade metabola effekter, som ofta observeras hos patienter i antipsykotisk behandling. Nuvarande strategier för att minska antipsykotiskt inducerad hyperprolaktinemi inkluderar byte av AP-behandling, aripiprazol, östrogen- eller testosterontillskott, metformin eller en dopaminreceptoragonist (DRA) - dvs. kabergolin eller bromokriptin. När effektiv APT har etablerats är byte eller minskning av läkemedlet eller dosen ofta inte önskvärt, och endast aripiprazol, metformin och DRAs kommer att adressera både direkta och indirekta effekter av hyperprolaktinemi. Ur ett endokrinologiskt perspektiv är behandling med DRAs lockande på grund av de snabba och mycket effektiva prolaktinsänkande egenskaperna, den låga förekomsten av biverkningar och administration en eller två gånger i veckan (kabergolin).

Emellertid kan DRA-behandling ur en teoretisk synvinkel vara problematisk på grund av de motsatta effekterna av antipsykotika och DRAs på dopaminreceptorn, vilket kan orsaka förvärring av psykotiska symptom, vilket är anledningen till att endokrinologer är ovilliga att introducera DRAs för AP-inducerad hyperprolaktinemi. Emellertid har flera observationsstudier visat signifikant effekt av DRAs på prolaktinnivåer och symptom associerade med AP-inducerad hyperprolaktinemi utan några negativa effekter på psykopatologisk status, medan en RCT fann försämring av psykotiska symptom hos 1/2018 vid jämförelse av bromokriptin med ett växtbaserat preparat och endast en RCT har undersökt bromokriptin mot placebo hos 60 patienter utan att identifiera någon försämring i psykopatologi. Ingen av RCT:erna använde blindad utfallsvärdering, och inga av studierna använde kabergolin, som är dopaminreceptoragonisten med det minsta antalet biverkningar och endast kräver administration en eller två gånger i veckan.

Huvudmål • Att bedöma säkerheten av kabergolin för antipsykotiskt inducerad hyperprolaktinemi hos män och premenopausala kvinnor med schizofrenispektrumstörningar avseende positiva och negativa symptom i en randomiserad, parallellgrupps, icke-underlägsenhetsprövning med blindad utfallsvärdering.

Huvudhypotes

• Vi hypotesiserar att svårighetsgraden av positiva och negativa symptom hos deltagare med antipsykotiskt inducerad hyperprolaktinemi som får kabergolin är icke-underlägsna placebo efter 12 veckors intervention.

Perspektiv Med den höga förekomsten av AP-inducerad hyperprolaktinemi skulle användningen av kabergolin för augmentation av både direkta och indirekta effekter av höga prolaktinnivåer erbjuda patienter en effektiv prolaktinsänkande strategi, få biverkningar och tillåta patienter att fortsätta med effektiv antipsykotisk behandling. Med en övertygande och säker behandling för AP-inducerad hyperprolaktinemi förväntar vi oss att en större andel patienter kommer att kunna fortsätta med den bästa AP-behandlingen utan eller med reducerade biverkningar från hyperprolaktinemi. Med tillägget av tydliga riktlinjer kan den behandlande psykiatern i framtiden behandla AP-inducerad hyperprolaktinemi själv snarare än att remittera till en endokrinolog och riskera behandlingsfördröjning. Att sänka prolaktinnivåer med kabergolin kan också bidra till en förbättrad metabol profil som observerats hos patienter med typ 2-diabetes eller hyperprolaktinemi.

Metod Design: En pragmatisk randomiserad kontrollerad parallellgrupps icke-underlägsenhetsstudie med blindad utfallsvärdering.