Cabergolina per l'Iperprolattinemia Indotta da Antipsicotici.

I farmaci antipsicotici (AP) rappresentano il cardine del trattamento nei pazienti con schizofrenia, ma possono essere utilizzati anche in pazienti con depressione, ansia grave o disturbi bipolari. Il principale regolatore della prolattina è esercitato dall'effetto inibitorio della dopamina ipotalamica attraverso i suoi effetti agonistici sui recettori D2 dell'ipofisi. La maggior parte dei farmaci antipsicotici richiede un'occupazione antagonista del 50-60% del recettore D2 per un effetto ottimale, il che spiega perché l'iperprolattinemia si osserva nel 30-70% dei pazienti in trattamento AP. L'iperprolattinemia può causare ginecomastia, galattorrea, infertilità, irregolarità mestruali, osteopenia, disfunzione sessuale e disfunzione erettile negli uomini, mentre le alterazioni metaboliche e cardiovascolari sono attualmente oggetto di dibattito5 - effetti collaterali gravi che possono contribuire ai bassi tassi di aderenza al trattamento antipsicotico nei pazienti con disturbi dello spettro schizofrenico. La costante associazione tra mancata aderenza al trattamento e ospedalizzazione, utilizzo di cure acute e prevenzione delle ricadute sottolinea l'importanza di un trattamento antipsicotico sicuro con effetti collaterali accettabili. Effetti collaterali inaccettabili del trattamento AP possono indurre pazienti e medici ad abbandonare un trattamento AP altrimenti efficace e a ricercare trattamenti con proprietà antipsicotiche meno potenti ma con effetti collaterali ridotti e accettabili. Dal 2015, la proporzione di cittadini danesi trattati con antipsicotici è aumentata ogni anno fino a 144.000 nel 2023, corrispondente a un aumento del 19% in meno di un decennio.

Mentre l'effetto della prolattina sul tessuto mammario è un risultato diretto del legame della prolattina ai recettori della prolattina, gli altri sintomi dell'iperprolattinemia sono principalmente indiretti attraverso la riduzione dei livelli di gonadotropine, cioè estrogeni e testosterone; alti livelli di prolattina determinano una diminuzione della kisspeptina nell'ipotalamo e di conseguenza il rilascio dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) è ridotto, il che porta a una minore secrezione dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH), seguita poi da livelli più bassi di estradiolo e testosterone. Si potrebbe anche ipotizzare che l'iperprolattinemia possa avere effetti metabolici indesiderati, come spesso osservato nei pazienti in trattamento antipsicotico. Le attuali strategie per ridurre l'iperprolattinemia indotta da antipsicotici includono un cambiamento del trattamento AP, aripiprazolo, integrazione di estrogeni o testosterone, metformina o un agonista del recettore della dopamina (DRA) - ad esempio cabergolina o bromocriptina. Una volta stabilito un trattamento AP efficace, cambiare o ridurre il farmaco o la dose spesso non è desiderabile, e solo aripiprazolo, metformina e DRA affronteranno sia gli effetti diretti che indiretti dell'iperprolattinemia. Da una prospettiva endocrinologica, il trattamento con DRA è allettante per le proprietà rapide e altamente efficaci di riduzione della prolattina, la bassa prevalenza di effetti collaterali e la somministrazione una o due volte alla settimana (cabergolina).

Tuttavia, da un punto di vista teorico il trattamento con DRA può essere problematico a causa degli effetti opposti degli antipsicotici e dei DRA sul recettore della dopamina, che può causare esacerbazioni dei sintomi psicotici, motivo per cui gli endocrinologi sono riluttanti a introdurre i DRA per l'iperprolattinemia indotta da AP. Tuttavia, diversi studi osservazionali hanno mostrato un effetto significativo dei DRA sui livelli di prolattina e sui sintomi associati all'iperprolattinemia indotta da AP senza alcun effetto avverso sullo stato psicopatologico, mentre uno studio RCT ha riscontrato un peggioramento dei sintomi psicotici in 1/2018 confrontando bromocriptina con un prodotto erboristico e solo uno studio RCT ha esaminato bromocriptina versus placebo in 60 pazienti senza identificare alcun peggioramento della psicopatologia. Nessuno degli RCT ha utilizzato una valutazione dei risultati in cieco, e nessuno degli studi ha utilizzato cabergolina, che è l'agonista del recettore della dopamina con il minor numero di eventi avversi e che richiede solo la somministrazione una o due volte alla settimana.

Obiettivo principale • Valutare la sicurezza della cabergolina per l'iperprolattinemia indotta da antipsicotici in uomini e donne in pre-menopausa con disturbi dello spettro schizofrenico riguardo ai sintomi positivi e negativi in uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, di non inferiorità con valutazione dei risultati in cieco.

Ipotesi principale

• Ipotizziamo che la gravità dei sintomi positivi e negativi nei partecipanti con iperprolattinemia indotta da antipsicotici che ricevono cabergolina sia non inferiore al placebo dopo 12 settimane di intervento.

Prospettiva Con l'alta prevalenza di iperprolattinemia indotta da AP, l'uso di cabergolina per aumentare sia gli effetti diretti che indiretti degli alti livelli di prolattina offrirebbe ai pazienti una strategia efficace di riduzione della prolattina, pochi effetti collaterali e permetterebbe ai pazienti di rimanere in un trattamento antipsicotico efficace. Con un trattamento convincente e sicuro per l'iperprolattinemia indotta da AP, ci aspettiamo che una più ampia proporzione di pazienti possa rimanere nel miglior trattamento AP senza o con effetti collaterali ridotti dall'iperprolattinemia. Con l'aggiunta di linee guida chiare, lo psichiatra curante potrebbe, in futuro, trattare l'iperprolattinemia indotta da AP direttamente piuttosto che riferire a un endocrinologo e rischiare ritardi nel trattamento. Ridurre i livelli di prolattina con cabergolina potrebbe anche contribuire a un profilo metabolico migliorato come osservato in pazienti con diabete di tipo 2 o iperprolattinemia.

Metodo Design: Uno studio pragmatico randomizzato controllato a gruppi paralleli di non inferiorità con valutazione dei risultati in cieco.