Cabergoline pour l'hyperprolactinémie induite par les antipsychotiques.

Les médicaments antipsychotiques (AP) constituent la pierre angulaire du traitement des patients atteints de schizophrénie, mais peuvent être utilisés chez des patients souffrant de dépression, d'anxiété sévère ou de troubles bipolaires. Le principal régulateur de la prolactine est exercé par l'effet inhibiteur de la dopamine hypothalamique via ses effets agonistes sur les récepteurs D2 de l'hypophyse. La majorité des antipsychotiques nécessitent une occupation antagoniste de 50 à 60 % du récepteur D2 pour un effet optimal, ce qui explique pourquoi une hyperprolactinémie est observée chez 30 % à 70 % des patients sous traitement AP. L'hyperprolactinémie peut provoquer une gynécomastie, une galactorrhée, une infertilité, des irrégularités menstruelles, une ostéopénie, une dysfonction sexuelle et une dysfonction érectile chez les hommes, tandis que les perturbations métaboliques et cardiovasculaires font actuellement débat5 - des effets secondaires graves qui peuvent contribuer aux faibles taux d'adhésion au traitement antipsychotique chez les patients atteints de troubles du spectre de la schizophrénie. L'association constante entre le manque d'adhésion au traitement et l'hospitalisation, l'utilisation des soins aigus et la prévention des rechutes souligne l'importance d'un traitement antipsychotique sûr avec des effets secondaires acceptables. Des effets secondaires inacceptables au traitement AP peuvent inciter les patients et les médecins à abandonner un traitement AP par ailleurs réussi et à poursuivre un traitement avec des propriétés antipsychotiques moins puissantes mais avec moins d'effets secondaires et acceptables. Depuis 2015, la proportion de citoyens danois traités par antipsychotiques a augmenté chaque année jusqu'à 144 000 en 2023, ce qui correspond à une augmentation de 19 % en moins d'une décennie.

Alors que l'effet de la prolactine sur le tissu mammaire est un résultat direct de la liaison de la prolactine aux récepteurs de la prolactine, les autres symptômes de l'hyperprolactinémie sont principalement indirects via des niveaux réduits de gonadotrophines, c'est-à-dire d'œstrogène et de testostérone ; des niveaux élevés de prolactine entraînent une diminution de la kisspeptine dans l'hypothalamus et par conséquent la libération de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) est réduite, ce qui conduit à une sécrétion plus faible d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH), suivie ensuite de niveaux plus bas d'estradiol et de testostérone. On pourrait également émettre l'hypothèse que l'hyperprolactinémie pourrait avoir des effets métaboliques non justifiés, comme souvent observé chez les patients sous traitement antipsychotique. Les stratégies actuelles pour réduire l'hyperprolactinémie induite par les antipsychotiques comprennent un changement de traitement AP, l'aripiprazole, une supplémentation en œstrogène ou testostérone, la metformine ou un agoniste des récepteurs de la dopamine (DRA) - c'est-à-dire la cabergoline ou la bromocriptine. Une fois qu'un traitement AP efficace a été établi, changer ou réduire le médicament ou la dose est souvent pas souhaitable, et seuls l'aripiprazole, la metformine et les DRA traiteront à la fois les effets directs et indirects de l'hyperprolactinémie. D'un point de vue endocrinien, le traitement avec des DRA est tentant en raison des propriétés rapides et très efficaces de réduction de la prolactine, de la faible prévalence des effets secondaires et de l'administration une ou deux fois par semaine (cabergoline).

Cependant, d'un point de vue théorique, le traitement par DRA peut être problématique en raison des effets opposés des antipsychotiques et des DRA sur le récepteur de la dopamine, ce qui peut provoquer des exacerbations de symptômes psychotiques, c'est pourquoi les endocrinologues sont réticents à introduire des DRA pour l'hyperprolactinémie induite par les AP. Cependant, plusieurs études observationnelles ont montré un effet significatif des DRA sur les niveaux de prolactine et les symptômes associés à l'hyperprolactinémie induite par les AP sans aucun effet indésirable sur l'état psychopathologique, tandis qu'un essai contrôlé randomisé (ECR) a constaté une aggravation des symptômes psychotiques chez 1/2018 comparant la bromocriptine à un produit à base de plantes et un seul ECR a examiné la bromocriptine contre placebo chez 60 patients sans identifier aucune aggravation de la psychopathologie. Aucun des ECR n'a utilisé d'évaluation des résultats en aveugle, et aucune des études n'a utilisé la cabergoline, qui est l'agoniste des récepteurs de la dopamine avec le moins d'événements indésirables et ne nécessitant une administration qu'une ou deux fois par semaine.

Objectif principal • Évaluer la sécurité de la cabergoline pour l'hyperprolactinémie induite par les antipsychotiques chez les hommes et les femmes préménopausées atteintes de troubles du spectre de la schizophrénie concernant les symptômes positifs et négatifs dans un essai randomisé, en groupes parallèles, de non-infériorité avec évaluation des résultats en aveugle.

Hypothèse principale

• Nous émettons l'hypothèse que la sévérité des symptômes positifs et négatifs chez les participants atteints d'hyperprolactinémie induite par les antipsychotiques recevant de la cabergoline est non inférieure à celle du placebo après 12 semaines d'intervention.

Perspective Avec la prévalence élevée de l'hyperprolactinémie induite par les AP, l'utilisation de la cabergoline pour l'augmentation des effets directs et indirects des niveaux élevés de prolactine offrirait aux patients une stratégie efficace de réduction de la prolactine, peu d'effets secondaires, et permettrait aux patients de rester sous un traitement antipsychotique efficace. Avec un traitement convaincant et sûr pour l'hyperprolactinémie induite par les AP, nous nous attendons à ce qu'une plus grande proportion de patients puissent rester sous le meilleur traitement AP sans ou avec des effets secondaires réduits de l'hyperprolactinémie. Avec l'ajout de lignes directrices claires, le psychiatre traitant pourrait, à l'avenir, traiter lui-même l'hyperprolactinémie induite par les AP plutôt que de référer à un endocrinologue et risquer un retard de traitement. Réduire les niveaux de prolactine avec la cabergoline pourrait également contribuer à un profil métabolique amélioré comme observé chez les patients atteints de diabète de type 2 ou d'hyperprolactinémie.

Méthode Conception : Une étude pragmatique randomisée contrôlée en groupes parallèles de non-infériorité avec évaluation des résultats en aveugle.