Carbergoline voor antipsychotica-geïnduceerde hyperprolactinemie.

Antipsychotische (AP) medicatie is de hoeksteen van de behandeling bij patiënten met schizofrenie, maar kan worden gebruikt bij patiënten met depressie, ernstige angst of bipolaire stoornissen. De belangrijkste regulator van prolactine wordt uitgeoefend door het remmende effect van hypothalamische dopamine via zijn agonistische effecten op hypofyse D2-receptoren. De meeste antipsychotische geneesmiddelen vereisen een 50 tot 60% antagonistische bezetting van de D2-receptor voor optimaal effect, wat verklaart waarom hyperprolactinemie wordt waargenomen bij 30% tot 70% van de patiënten onder AP-behandeling. Hyperprolactinemie kan gynaecomastie, galactorroe, onvruchtbaarheid, menstruatiestoornissen, osteopenie, seksuele disfunctie en erectiestoornissen bij mannen veroorzaken, terwijl metabole en cardiovasculaire verstoringen momenteel worden bediscussieerd5 - ernstige bijwerkingen die kunnen bijdragen aan de lage therapietrouw van antipsychotische behandeling bij patiënten met schizofreniespectrumstoornissen. De consistente associatie tussen gebrek aan therapietrouw en ziekenhuisopname, gebruik van acute zorg en terugvalpreventie benadrukt het belang van veilige antipsychotische behandeling met aanvaardbare bijwerkingen. Onaanvaardbare bijwerkingen van AP-behandeling kunnen patiënten en artsen ertoe aanzetten om anderszins succesvolle AP-behandeling te staken en behandeling te zoeken met minder krachtige antipsychotische eigenschappen maar met minder en aanvaardbare bijwerkingen. Sinds 2015 is het aandeel Deense burgers dat met antipsychotica wordt behandeld elk jaar toegenomen tot 144.000 in 2023, wat overeenkomt met een stijging van 19% in minder dan een decennium.

Terwijl het effect van prolactine op borstweefsel een direct gevolg is van prolactinebinding aan prolactine-receptoren, zijn de andere symptomen van hyperprolactinemie voornamelijk indirect via verlaagde gonadotropine-niveaus, d.w.z. oestrogeen en testosteron; hoge prolactinespiegels resulteren in verminderde kisspeptine in de hypothalamus en bijgevolg is de afgifte van gonadotropine-vrijmakend hormoon (GnRH) verminderd, wat leidt tot lagere secretie van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH), wat vervolgens wordt gevolgd door lagere niveaus van estradiol en testosteron. Men zou ook kunnen veronderstellen dat hyperprolactinemie ongewenste metabole effecten kan hebben, zoals vaak wordt waargenomen bij patiënten onder antipsychotische behandeling. Huidige strategieën voor het verminderen van antipsychotica-geïnduceerde hyperprolactinemie omvatten een wijziging van AP-behandeling, aripiprazol, oestrogeen- of testosteronsuppletie, metformine of een dopamine-receptoragonist (DRA) - d.w.z. cabergoline of bromocriptine. Zodra effectieve APT is vastgesteld, is het wijzigen of verminderen van het geneesmiddel of de dosis vaak niet wenselijk, en alleen aripiprazol, metformine en DRA's zullen zowel de directe als indirecte effecten van hyperprolactinemie aanpakken. Vanuit een endocrinologisch perspectief is behandeling met DRA's verleidelijk vanwege de snelle en zeer effectieve prolactineverlagende eigenschappen, de lage prevalentie van bijwerkingen en toediening een of twee keer per week (cabergoline).

Vanuit theoretisch oogpunt kan DRA-behandeling echter problematisch zijn vanwege de tegengestelde effecten van antipsychotica en DRA's op de dopamine-receptor, wat exacerbaties van psychotische symptomen kan veroorzaken, wat de reden is waarom endocrinologen terughoudend zijn om DRA's voor AP-geïnduceerde hyperprolactinemie te introduceren. Echter, verschillende observationele studies hebben een significant effect van DRA's op prolactinespiegels en symptomen geassocieerd met AP-geïnduceerde hyperprolactinemie aangetoond zonder enige nadelige effecten op de psychopathologische status, terwijl één RCT verslechtering van psychotische symptomen vond in 1/2018 bij vergelijking van bromocriptine met een kruidenproduct en slechts één RCT heeft bromocriptine versus placebo onderzocht bij 60 patiënten zonder verslechtering in psychopathologie te identificeren. Geen van de RCT's gebruikte geblindeerde uitkomstbeoordeling, en geen van de studies gebruikte cabergoline, wat de dopamine-receptoragonist is met het minste aantal bijwerkingen en slechts een of twee keer per week toediening vereist.

Hoofddoelstelling • Het beoordelen van de veiligheid van cabergoline voor antipsychotica-geïnduceerde hyperprolactinemie bij mannen en premenopauzale vrouwen met schizofreniespectrumstoornissen met betrekking tot positieve en negatieve symptomen in een gerandomiseerde, parallelle groep, non-inferioriteitsstudie met geblindeerde uitkomstbeoordeling.

Hoofdhypothese

• We veronderstellen dat de ernst van positieve en negatieve symptomen bij deelnemers met antipsychotica-geïnduceerde hyperprolactinemie die cabergoline ontvangen, niet-inferieur is aan placebo na 12 weken interventie.

Perspectief Met de hoge prevalentie van AP-geïnduceerde hyperprolactinemie zou het gebruik van cabergoline voor augmentatie van zowel directe als indirecte effecten van hoge prolactinespiegels patiënten een effectieve prolactineverlagende strategie bieden, weinig bijwerkingen, en patiënten in staat stellen om effectieve antipsychotische behandeling voort te zetten. Met een overtuigende en veilige behandeling voor AP-geïnduceerde hyperprolactinemie verwachten we dat een groter aandeel patiënten in staat zal zijn om de beste AP-behandeling voort te zetten zonder of met verminderde bijwerkingen van hyperprolactinemie. Met de toevoeging van duidelijke richtlijnen kan de behandelende psychiater in de toekomst zelf AP-geïnduceerde hyperprolactinemie behandelen in plaats van te verwijzen naar een endocrinoloog en risico op behandelingsvertraging. Het verlagen van prolactinespiegels met cabergoline kan ook bijdragen aan een verbeterd metabool profiel zoals waargenomen bij patiënten met diabetes type 2 of hyperprolactinemie.

Methode Ontwerp: Een pragmatische gerandomiseerde gecontroleerde parallelle groep non-inferioriteitsstudie met geblindeerde uitkomstbeoordeling.