Cabergolin für antipsychotisch induzierte Hyperprolaktinämie.

Antipsychotika (AP) sind die Grundlage der Behandlung bei Patienten mit Schizophrenie, können aber auch bei Patienten mit Depressionen, schweren Angststörungen oder bipolaren Störungen eingesetzt werden. Die Hauptregulation von Prolaktin erfolgt durch die hemmende Wirkung des hypothalamischen Dopamins über seine agonistischen Effekte an den D2-Rezeptoren der Hypophyse. Die meisten Antipsychotika erfordern eine 50- bis 60-prozentige antagonistische Besetzung des D2-Rezeptors für eine optimale Wirkung, was erklärt, warum bei 30 % bis 70 % der Patienten unter AP-Behandlung eine Hyperprolaktinämie beobachtet wird. Hyperprolaktinämie kann Gynäkomastie, Galaktorrhoe, Unfruchtbarkeit, Menstruationsstörungen, Osteopenie, sexuelle Dysfunktion und erektile Dysfunktion bei Männern verursachen, während metabolische und kardiovaskuläre Störungen derzeit diskutiert werden5 – schwerwiegende Nebenwirkungen, die zu den niedrigen Adhärenzraten der Antipsychotika-Behandlung bei Patienten mit schizophrenen Spektrumstörungen beitragen können. Der konstante Zusammenhang zwischen mangelnder Therapietreue und Hospitalisierung, Inanspruchnahme von Akutversorgung sowie Rückfallprävention unterstreicht die Bedeutung einer sicheren Antipsychotika-Behandlung mit akzeptablen Nebenwirkungen. Inakzeptable Nebenwirkungen der AP-Behandlung können Patienten und Ärzte dazu veranlassen, eine ansonsten erfolgreiche AP-Behandlung abzubrechen und eine Behandlung mit weniger potenten antipsychotischen Eigenschaften, aber mit weniger und akzeptablen Nebenwirkungen zu verfolgen. Seit 2015 ist der Anteil der dänischen Bürger, die mit Antipsychotika behandelt werden, jedes Jahr bis auf 144.000 im Jahr 2023 gestiegen, was einem Anstieg von 19 % in weniger als einem Jahrzehnt entspricht.

Während die Wirkung von Prolaktin auf das Brustgewebe ein direktes Ergebnis der Bindung von Prolaktin an Prolaktinrezeptoren ist, sind die anderen Symptome der Hyperprolaktinämie hauptsächlich indirekt durch reduzierte Gonadotropinspiegel, d. h. Östrogen und Testosteron; hohe Prolaktinspiegel führen zu einer Verringerung von Kisspeptin im Hypothalamus und folglich wird die Freisetzung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) reduziert, was zu einer geringeren Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) führt, was dann zu niedrigeren Spiegeln von Estradiol und Testosteron führt. Es könnte auch vermutet werden, dass Hyperprolaktinämie unerwünschte metabolische Effekte haben könnte, wie sie häufig bei Patienten unter Antipsychotika-Behandlung beobachtet werden. Aktuelle Strategien zur Reduzierung der antipsychotikainduzierten Hyperprolaktinämie umfassen eine Änderung der AP-Behandlung, Aripiprazol, Östrogen- oder Testosteronsupplementierung, Metformin oder einen Dopaminrezeptoragonisten (DRA) – d. h. Cabergolin oder Bromocriptin. Sobald eine wirksame APT etabliert wurde, ist eine Änderung oder Reduzierung des Medikaments oder der Dosis oft nicht wünschenswert, und nur Aripiprazol, Metformin und DRAs adressieren sowohl direkte als auch indirekte Effekte der Hyperprolaktinämie. Aus endokrinologischer Sicht ist die Behandlung mit DRAs aufgrund der schnellen und hochwirksamen prolaktinsenkenden Eigenschaften, der geringen Prävalenz von Nebenwirkungen und der ein- oder zweimal wöchentlichen Verabreichung (Cabergolin) verlockend.

Aus theoretischer Sicht könnte die DRA-Behandlung jedoch problematisch sein aufgrund der gegensätzlichen Wirkungen von Antipsychotika und DRAs auf den Dopaminrezeptor, was zu Exazerbationen psychotischer Symptome führen kann, weshalb Endokrinologen zögern, DRAs bei AP-induzierter Hyperprolaktinämie einzusetzen. Mehrere Beobachtungsstudien haben jedoch eine signifikante Wirkung von DRAs auf Prolaktinspiegel und Symptome im Zusammenhang mit AP-induzierter Hyperprolaktinämie ohne nachteilige Auswirkungen auf den psychopathologischen Status gezeigt, während eine RCT eine Verschlechterung psychotischer Symptome bei 1/2018 im Vergleich von Bromocriptin mit einem pflanzlichen Produkt feststellte und nur eine RCT Bromocriptin versus Placebo bei 60 Patienten untersuchte, ohne eine Verschlechterung der Psychopathologie zu identifizieren. Keine der RCTs verwendete eine verblindete Ergebnisbewertung, und keine der Studien verwendete Cabergolin, welches der Dopaminrezeptoragonist mit der geringsten Anzahl unerwünschter Ereignisse ist und nur ein- oder zweimal wöchentlich verabreicht werden muss.

Hauptziel • Bewertung der Sicherheit von Cabergolin bei antipsychotikainduzierter Hyperprolaktinämie bei Männern und prämenopausalen Frauen mit schizophrenen Spektrumstörungen hinsichtlich positiver und negativer Symptome in einer randomisierten, parallelen, Non-Inferiority-Studie mit verblindeter Ergebnisbewertung.

Haupthypothese

• Wir nehmen an, dass die Schwere positiver und negativer Symptome bei Teilnehmern mit antipsychotikainduzierter Hyperprolaktinämie, die Cabergolin erhalten, nach 12 Wochen Intervention nicht unterlegen ist gegenüber Placebo.

Perspektive Angesichts der hohen Prävalenz von AP-induzierter Hyperprolaktinämie würde die Verwendung von Cabergolin zur Augmentation sowohl direkter als auch indirekter Effekte hoher Prolaktinspiegel den Patienten eine wirksame prolaktinsenkende Strategie, wenige Nebenwirkungen bieten und es den Patienten ermöglichen, bei einer wirksamen Antipsychotika-Behandlung zu bleiben. Mit einer überzeugenden und sicheren Behandlung für AP-induzierte Hyperprolaktinämie erwarten wir, dass ein größerer Anteil der Patienten in der Lage sein wird, die beste AP-Behandlung ohne oder mit reduzierten Nebenwirkungen durch Hyperprolaktinämie fortzusetzen. Mit der Ergänzung klarer Richtlinien könnte der behandelnde Psychiater in Zukunft AP-induzierte Hyperprolaktinämie selbst behandeln, anstatt an einen Endokrinologen zu überweisen und das Risiko einer Behandlungsverzögerung einzugehen. Die Senkung der Prolaktinspiegel mit Cabergolin könnte auch zu einem verbesserten metabolischen Profil beitragen, wie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes oder Hyperprolaktinämie beobachtet.

Methode Design: Eine pragmatische, randomisierte, kontrollierte, parallele Non-Inferiority-Studie mit verblindeter Ergebnisbewertung.