PSYLIVER-PILOTE: 肝細胞癌（HCC）における自律神経系の関与 (PSYLIVER-PILOT)

慢性肝疾患は世界中で15億人に影響を及ぼし、肝硬変や肝細胞癌（HCC）につながる可能性があり、肝細胞癌は世界的にがん関連死亡率の第3位となっています。 B型肝炎およびC型肝炎、代謝疾患、依存症の治療が進歩しているにもかかわらず、HCCの発生率は上昇し続けています。 フランスでは、2010年から2015年の間に、肝がん（その90％がHCC）の5年生存率は男性で18％、女性で19％でした。 HCCの治療は、がんの進行と肝機能（Child-Pugh分類）の両方を評価するBCLC分類（バルセロナ・クリニック・リバー・キャンサー）に基づいています。 早期段階（0またはA）の患者は5年以上の生存率を示しますが、より進行した段階（CまたはD）の患者は生存率が著しく低く、より優れた早期発見ツールの重要性が強調されています。<\/p>

現在、肝硬変患者におけるHCCのスクリーニングは、年2回の超音波検査を含みます。 しかし、2cm未満の腫瘍を検出するための超音波の感度は約25％です。 したがって、早期段階のHCCを予測・検出するための個別化戦略を開発することは、患者の転帰を改善するために重要です。 肝硬変患者におけるHCC発症リスクを評価するために様々な臨床的および生物学的スコアが開発されていますが、これらのスコアは依然として不完全です。 トランスクリプトミクス研究によって明らかになったHCCの分子的不均一性は、転帰や治療反応の変動性を説明する可能性があります。 HCCの発生、表現型、進行におけるこの不均一性は、まだ十分に理解されていない個々の特異性を示唆しています。<\/p>

これらの個々の特異性は、様々な生理的プロセスを調節する中枢神経系（CNS）を含む自律神経系（ANS）に関連している可能性が高いです。 ANSは、主にアドレナリン作動性の交感神経系（SNS）と、主にコリン作動性の副交感神経系（PNS）で構成されています。 これら二つのシステムは拮抗的に機能しますが、時間的ダイナミクスが異なります。 腫瘍細胞とその環境との間のANSを介した相互作用をよりよく理解することは、HCCの発症を予測する新しいバイオマーカーと治療標的の同定につながる可能性があります。<\/p>

がん発症におけるANSの役割は、前立腺がん、胃がん、膵臓がん、乳がん、卵巣がんなど様々ながんで探求されており、ANSは炎症や免疫応答を調節しています。 慢性肝疾患では、肝臓は交感神経線維と副交感神経線維の両方によって神経支配されており、この神経支配は代謝、肝再生、線維化の進行の調節に役割を果たしています。 アルコール摂取、メタボリックシンドローム、ウイルス性肝炎などの慢性肝疾患の病因は、SNSとPNSのバランスを乱し、肝機能障害に寄与します。 肝障害の重症度は自律神経機能障害と関連しており、PNS活動のマーカーである心拍変動は、末期段階のHCC患者の生存率と相関しています。<\/p>

私たちの最近の研究は、HCC患者が肝内ANSの再構成を示し、神経-肝シナプスで一貫したコリン作動性の指向性を持つことを示しています。 副交感神経指向性（交感神経指向性と比較して）の患者は、より侵襲性の高い腫瘍、短い生存期間を示し、薬理学的観点からは、抗コリン薬は標的HCC治療に対する感受性を高めます。 腫瘍細胞と細胞傷害性リンパ球は、それぞれコリン作動性受容体の豊富化と枯渇に最も強く関連しています。<\/p>

この文脈において、PSYLIVER-PILOTE研究は、非侵襲的な肝外測定を通じてHCCにおけるANSの関与を調査することで、これらの知見を基にしています。 SNSとPNSは、前帯状皮質、島皮質、腹内側前頭前皮質、扁桃体、視床下部など、認知的、感情的、社会的情報処理に関与する脳領域に接続されています。 これらの脳領域は認知的制御と感情処理に関与しています。 さらに、ポリヴェーガル理論と神経内臓統合理論からの実験データは、認知的、感情的、社会的プロセス、および心理行動特性の調節におけるANSの役割を強調しています。 例えば、認知的課題や感情的・社会的情報に直面することで、交感神経と副交感神経活動のバランスが変化します。 同様の変化は、うつ病、感情調節障害、ストレス、攻撃性などの心理行動障害でも観察されます。<\/p>

したがって、PSYLIVER-PILOTE研究は、末梢神経系からの電気生理学的指標と中枢神経系からの心理行動指標の両方を分析することで、HCCに関連するANS活動の肝外マーカーを同定することを目指しています。 このプロジェクトは、早期HCC検出と個別化治療開発の新たな道を開く可能性があります。<\/p>