PSYLIVER-PILOTTI: Autonomisen hermoston osallisuus maksasyöpään (HCC) (PSYLIVER-PILOT)

Krooniset maksasairaudet vaikuttavat 1,5 miljardiin ihmiseen maailmanlaajuisesti ja voivat johtaa siirroosiin ja maksasyöpään (hepatosellulaarinen karsinooma, HCC), joka on maailmanlaajuisesti kolmanneksi yleisin syöpään liittyvä kuolinsyy. Vaikka hepatiitti B:n ja C:n, metabolisten sairauksien sekä riippuvuuden hoidossa on tapahtunut edistystä, HCC:n ilmaantuvuus jatkaa nousuaan. Ranskassa vuosina 2010–2015 maksasyövän (josta 90 % on HCC) viiden vuoden selviytymisprosentti oli miehillä 18 % ja naisilla 19 %. HCC:n hoito perustuu BCLC-luokitukseen (Barcelona Clinic Liver Cancer), joka arvioi sekä syövän etenemistä että maksan toimintakykyä (Child-Pugh-luokitus). Varhaisissa vaiheissa (0 tai A) olevilla potilailla on yli 5 vuoden selviytymisaste, kun taas edistyneemmissä vaiheissa (C tai D) olevilla potilailla selviytymisasteet ovat huomattavasti alhaisemmat, mikä korostaa parempien varhaistunnistusvälineiden tärkeyttä.

Nykyinen HCC:n seulonta siirroosipotilaissa sisältää kaksivuotisen ultraäänitutkimuksen. Ultraäänen herkkyys alle 2 cm:n kokoisien kasvainten havaitsemisessa on kuitenkin noin 25 %. Siksi räätälöityjen strategioiden kehittäminen varhaisen HCC:n ennustamiseksi ja havaitsemiseksi on ratkaisevan tärkeää potilaiden ennusteiden parantamiseksi. Useita kliinisiä ja biologisia pisteytyksiä on kehitetty arvioimaan siirroosipotilaiden HCC-riskiä, mutta nämä pisteytykset ovat edelleen epätäydellisiä. HCC:n molekyylinen heterogeenisuus, kuten transkriptomiikkatutkimukset ovat paljastaneet, voisi selittää tulosten ja hoitovasteiden vaihtelua. Tämä heterogeenisuus HCC:n ilmaantuvuudessa, fenotyypissä ja etenemisessä viittaa yksilöllisiin erityispiirteisiin, joita ei vielä ymmärretä hyvin.

Nämä yksilölliset erityispiirteet liittyvät todennäköisesti autonoomiseen hermostoon (ANS), erityisesti keskushermostoon (CNS), joka säätelee erilaisia fysiologisia prosesseja. ANS koostuu sympaattisesta hermostosta (SNS), joka on pääasiassa adrenerginen, ja parasympaattisesta hermostosta (PNS), joka on pääasiassa kolinerginen. Nämä kaksi järjestelmää toimivat antagonistisesti, mutta erilaisilla ajallisilla dynamiikoilla. Parempi ymmärrys kasvainsolujen ja niiden ympäristön välisestä vuorovaikutuksesta ANS:n kautta voisi johtaa uusien biomarkkereiden tunnistamiseen HCC:n kehittymisen ennustamiseksi sekä terapeuttisten kohteiden löytämiseen.

ANS:n roolia syövän kehittymisessä on tutkittu useissa syövissä, kuten eturauhas-, mahalaukku-, haima-, rinta- ja munasarjasyövissä, joissa ANS säätelee tulehdusta ja immuunivasteita. Kroonisissa maksasairauksissa maksaa innervoidaan sekä sympaattisilla että parasympaattisilla kuiduilla, ja tällä innervaatiolla on rooli aineenvaihdunnan, maksan uusiutumisen ja fibroosin etenemisen säätelyssä. Kroonisten maksasairauksien etiologiat, kuten alkoholinkäyttö, metabolinen oireyhtymä ja virushepatiitti, häiritsevät SNS:n ja PNS:n välistä tasapainoa, mikä edistää maksatoimintahäiriöitä. Maksavaurion vakavuus liittyy autonoomiseen dysfunktioon, ja sykevaihtelu, PNS-aktiivisuuden merkki, korreloi loppuvaiheen HCC-potilaiden selviytymisen kanssa.

Viimeaikaiset tutkimuksemme ovat osoittaneet, että HCC-potilailla esiintyy maksan sisäisen ANS:n uudelleenkonfiguraatiota, jossa on johdonmukainen kolinerginen suuntaus neuro-hepaattisessa synapsissa. Potilailla, joilla on parasympaattinen suuntaus (verrattuna sympaattiseen suuntaukseen), on aggressiivisempia kasvaimia, lyhyempi selviytymisaika, ja farmakologisesta näkökulmasta antikolinergiset lääkkeet lisäävät herkkyyttä kohdennettuihin HCC-hoitoihin. Kasvainsolut ja sytotoksiset lymfosyytit liittyvät vahvimmin kolinergisten reseptorien rikastumiseen ja vähenemiseen, vastaavasti.

Tässä yhteydessä PSYLIVER-PILOTE-tutkimus rakentaa näiden löydösten varaan tutkimalla ANS:n osallistumista HCC:hen ei-invasiivisten maksan ulkopuolisten mittareiden avulla. SNS ja PNS ovat yhteydessä aivoalueisiin, jotka osallistuvat kognitiiviseen, emotionaaliseen ja sosiaaliseen tiedonkäsittelyyn, kuten etupuoleiseen säikeistökorteksiin, insulaan, ventromediaaliseen prefrontaalikorteksiin, mantelitumakkeeseen ja hypotalamukseen. Nämä aivoalueet osallistuvat kognitiiviseen kontrolliin ja emotionaaliseen prosessointiin. Lisäksi polyvagaalisen teorian ja neurovisceraalisen integraatioteorian kokeelliset tiedot korostavat ANS:n roolia kognitiivisten, emotionaalisten ja sosiaalisten prosessien sekä psykokäyttäytymispiirteiden säätelyssä. Esimerkiksi ihmisen kohtaaminen kognitiivisten tehtävien ja emotionaalisen tai sosiaalisen informaation kanssa muuttaa sympaattisen ja parasympaattisen aktiivisuuden tasapainoa. Samanlaisia muutoksia havaitaan psykokäyttäytymishäiriöissä, kuten masennuksessa, emotionaalisessa dysregulaatiossa, stressissä ja aggressiossa.

Siten PSYLIVER-PILOTE-tutkimuksen tavoitteena on tunnistaa HCC:hen liittyviä ANS-aktiivisuuden maksan ulkopuolisia merkkiaineita analysoimalla sekä elektrofysiologisia indeksejä (perifeerisestä hermostosta) että psykokäyttäytymisiä indeksejä (keskushermostosta). Tämä projekti voisi avata uusia näkymiä varhaisen HCC:n havaitsemiseen ja räätälöityjen hoitojen kehittämiseen.