PSYLIVER-PILOTE : Implication du système nerveux autonome dans le carcinome hépatocellulaire (CHC) (PSYLIVER-PILOT)

Les maladies chroniques du foie touchent 1,5 milliard de personnes dans le monde et peuvent conduire à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire (CHC), qui se classe comme la troisième cause de mortalité liée au cancer à l'échelle mondiale. Malgré les progrès dans le traitement des hépatites B et C, des maladies métaboliques et des addictions, l'incidence du CHC continue d'augmenter. En France, entre 2010 et 2015, le taux de survie à cinq ans pour le cancer du foie (dont 90 % sont des CHC) était de 18 % pour les hommes et de 19 % pour les femmes. Le traitement du CHC repose sur la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), qui évalue à la fois la progression du cancer et la fonction hépatique (classification de Child-Pugh). Les patients aux stades précoces (0 ou A) ont un taux de survie de plus de 5 ans, tandis que ceux aux stades plus avancés (C ou D) ont des taux de survie nettement inférieurs, soulignant l'importance de meilleurs outils de détection précoce.

Le dépistage actuel du CHC chez les patients cirrhotiques implique une échographie semestrielle. Cependant, la sensibilité de l'échographie pour détecter les tumeurs de moins de 2 cm est d'environ 25 %. Par conséquent, développer des stratégies personnalisées pour prédire et détecter le CHC à un stade précoce est crucial pour améliorer les résultats des patients. Différents scores cliniques et biologiques ont été développés pour évaluer le risque de développer un CHC chez les patients cirrhotiques, mais ces scores restent imparfaits. L'hétérogénéité moléculaire du CHC, révélée par des études transcriptomiques, pourrait expliquer la variabilité des résultats et des réponses aux traitements. Cette hétérogénéité dans la survenue, le phénotype et la progression du CHC suggère des singularités individuelles qui ne sont pas encore bien comprises.

Ces singularités individuelles sont probablement liées au système nerveux autonome (SNA), en particulier dans le système nerveux central (SNC), qui régule divers processus physiologiques. Le SNA se compose du système nerveux sympathique (SNS), principalement adrénergique, et du système nerveux parasympathique (SNP), principalement cholinergique. Ces deux systèmes fonctionnent de manière antagoniste mais avec des dynamiques temporelles différentes. Une meilleure compréhension de l'interaction entre les cellules tumorales et leur environnement via le SNA pourrait conduire à l'identification de nouveaux biomarqueurs pour prédire le développement du CHC et de cibles thérapeutiques.

Le rôle du SNA dans le développement du cancer a été exploré dans divers cancers, notamment les cancers de la prostate, de l'estomac, du pancréas, du sein et des ovaires, où le SNA régule l'inflammation et les réponses immunitaires. Dans les maladies chroniques du foie, le foie est innervé par des fibres sympathiques et parasympathiques, et cette innervation joue un rôle dans la régulation du métabolisme, de la régénération hépatique et de la progression de la fibrose. Les étiologies des maladies chroniques du foie, comme la consommation d'alcool, le syndrome métabolique et les hépatites virales, perturbent l'équilibre entre le SNS et le SNP, contribuant à la dysfonction hépatique. La gravité des lésions hépatiques est liée à la dysfonction autonome, et la variabilité de la fréquence cardiaque, un marqueur de l'activité du SNP, est corrélée à la survie des patients atteints de CHC au stade terminal.

Nos recherches récentes ont montré que les patients atteints de CHC présentent une reconfiguration du SNA intrahépatique, avec une orientation cholinergique constante au niveau de la synapse neuro-hépatique. Les patients ayant une orientation parasympathique (par rapport à une orientation sympathique) ont des tumeurs plus agressives, une survie plus courte et, d'un point de vue pharmacologique, les anticholinergiques augmentent la sensibilité aux thérapies ciblées du CHC. Les cellules tumorales et les lymphocytes cytotoxiques sont respectivement les plus fortement associés à l'enrichissement et à l'appauvrissement des récepteurs cholinergiques.

Dans ce contexte, l'étude PSYLIVER-PILOTE s'appuie sur ces résultats en étudiant l'implication du SNA dans le CHC via des mesures extra-hépatiques non invasives. Le SNS et le SNP sont connectés à des régions cérébrales impliquées dans le traitement des informations cognitives, émotionnelles et sociales, telles que le cortex cingulaire antérieur, l'insula, le cortex préfrontal ventromédian, l'amygdale et l'hypothalamus. Ces zones cérébrales sont impliquées dans le contrôle cognitif et le traitement émotionnel. De plus, les données expérimentales issues de la théorie polyvagale et de la théorie de l'intégration neuroviscérale mettent en évidence le rôle du SNA dans la régulation des processus cognitifs, émotionnels et sociaux, ainsi que des traits psycho-comportementaux. Par exemple, confronter une personne à des tâches cognitives et à des informations émotionnelles ou sociales modifie l'équilibre de l'activité sympathique et parasympathique. Des changements similaires sont observés dans les troubles psycho-comportementaux comme la dépression, la dysrégulation émotionnelle, le stress et l'agression.

Ainsi, l'étude PSYLIVER-PILOTE vise à identifier des marqueurs extra-hépatiques de l'activité du SNA associés au CHC, en analysant à la fois les indices électrophysiologiques (du système nerveux périphérique) et les indices psycho-comportementaux (du système nerveux central). Ce projet pourrait ouvrir de nouvelles voies pour la détection précoce du CHC et le développement de traitements personnalisés.