PSYLIVER-PILOTE: Вовлечение вегетативной нервной системы в гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) (PSYLIVER-PILOT)

Хронические заболевания печени поражают 1,5 миллиарда человек во всем мире и могут приводить к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК), которая занимает третье место среди причин смертности от рака в мире. Несмотря на прогресс в лечении гепатитов B и C, метаболических заболеваний и зависимости, заболеваемость ГЦК продолжает расти. Во Франции в период с 2010 по 2015 год пятилетняя выживаемость при раке печени (90% случаев составляет ГЦК) составила 18% у мужчин и 19% у женщин. Лечение ГЦК основывается на классификации BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), которая оценивает как прогрессирование рака, так и функцию печени (классификация Чайлд-Пью). Пациенты на ранних стадиях (0 или A) имеют выживаемость более 5 лет, тогда как пациенты на более поздних стадиях (C или D) имеют значительно более низкую выживаемость, что подчеркивает важность улучшения инструментов раннего выявления.

Текущий скрининг на ГЦК у пациентов с циррозом включает полугодовое УЗИ. Однако чувствительность ультразвука для обнаружения опухолей размером менее 2 см составляет около 25%. Поэтому разработка персонализированных стратегий для прогнозирования и выявления ГЦК на ранней стадии имеет решающее значение для улучшения результатов лечения пациентов. Для оценки риска развития ГЦК у пациентов с циррозом были разработаны различные клинические и биологические шкалы, но эти шкалы остаются несовершенными. Молекулярная гетерогенность ГЦК, выявленная в транскриптомных исследованиях, может объяснять вариабельность исходов и ответов на лечение. Эта гетерогенность в возникновении, фенотипе и прогрессировании ГЦК предполагает индивидуальные особенности, которые еще недостаточно изучены.

Эти индивидуальные особенности, вероятно, связаны с вегетативной нервной системой (ВНС), особенно в центральной нервной системе (ЦНС), которая регулирует различные физиологические процессы. ВНС состоит из симпатической нервной системы (СНС), преимущественно адренергической, и парасимпатической нервной системы (ПНС), преимущественно холинергической. Эти две системы функционируют антагонистически, но с разной временной динамикой. Лучшее понимание взаимодействия между опухолевыми клетками и их средой через ВНС может привести к идентификации новых биомаркеров для прогнозирования развития ГЦК и терапевтических мишеней.

Роль ВНС в развитии рака изучалась при различных видах рака, включая рак предстательной железы, желудка, поджелудочной железы, молочной железы и яичников, где ВНС регулирует воспаление и иммунные реакции. При хронических заболеваниях печени печень иннервируется как симпатическими, так и парасимпатическими волокнами, и эта иннервация играет роль в регуляции метаболизма, регенерации печени и прогрессировании фиброза. Этиологии хронических заболеваний печени, такие как употребление алкоголя, метаболический синдром и вирусные гепатиты, нарушают баланс между СНС и ПНС, способствуя дисфункции печени. Тяжесть поражения печени связана с вегетативной дисфункцией, а вариабельность сердечного ритма, маркер активности ПНС, коррелирует с выживаемостью у пациентов с ГЦК на терминальной стадии.

Наши недавние исследования показали, что у пациентов с ГЦК наблюдается реконфигурация внутрипеченочной ВНС с устойчивой холинергической ориентацией на нейро-печеночном синапсе. Пациенты с парасимпатической ориентацией (по сравнению с симпатической ориентацией) имеют более агрессивные опухоли, более короткую выживаемость и, с фармакологической точки зрения, антихолинергические препараты повышают чувствительность к таргетной терапии ГЦК. Опухолевые клетки и цитотоксические лимфоциты наиболее сильно ассоциированы с обогащением и истощением холинергических рецепторов соответственно.

В этом контексте исследование PSYLIVER-PILOTE основывается на этих выводах, изучая вовлеченность ВНС в ГЦК с помощью неинвазивных внепеченочных измерений. СНС и ПНС связаны с областями мозга, участвующими в обработке когнитивной, эмоциональной и социальной информации, такими как передняя поясная кора, островок, вентромедиальная префронтальная кора, миндалевидное тело и гипоталамус. Эти области мозга участвуют в когнитивном контроле и обработке эмоций. Кроме того, экспериментальные данные из теории поливагуса и теории нейровисцеральной интеграции подчеркивают роль ВНС в регуляции когнитивных, эмоциональных и социальных процессов, а также психо-поведенческих черт. Например, столкновение человека с когнитивными задачами и эмоциональной или социальной информацией изменяет баланс симпатической и парасимпатической активности. Подобные изменения наблюдаются при психо-поведенческих расстройствах, таких как депрессия, эмоциональная дисрегуляция, стресс и агрессия.

Таким образом, исследование PSYLIVER-PILOTE направлено на выявление внепеченочных маркеров активности ВНС, связанных с ГЦК, анализируя как электрофизиологические индексы (от периферической нервной системы), так и психо-поведенческие индексы (от центральной нервной системы). Этот проект может открыть новые пути для раннего выявления ГЦК и разработки персонализированных методов лечения.