軽度認知障害を有する高齢者の過体重または肥満に対するメトホルミン介入の有効性と安全性

1. 高齢の肥満患者における認知障害の有病率は高く、早期介入は非常に重要です。

   認知障害とは、学習・記憶、言語、遂行機能、知覚運動機能、複雑な注意、社会的認知などの1つ以上の側面の障害を指し、しばしば精神的、行動的、人格的異常を伴い、軽度認知障害（MCI）と認知症が含まれます。 疫学研究によると、中国の60歳以上の人々におけるMCIの有病率は15.5％であり、影響を受ける人口は3,800万人に達します。 多くの研究が、肥満と認知障害の明確な関連性を確認しています。 MCI患者の日常生活は認知障害による干渉が少ないですが、年間で認知症に進行する割合は5〜10％に達し、一般人口の1〜2％の発生率よりもはるかに高くなります。 MCI患者の50％は5年以内に認知症を発症し、20〜30％のMCI患者は正常な認知に回復することができます。 したがって、高齢の肥満患者におけるMCIの早期発見と適時の介入は、重要な臨床的意義と価値があります。

2. 中枢神経系インスリン抵抗性は、認知機能障害の病態生理に関与しています。 機能的磁気共鳴画像法（fMRI）は、中枢インスリン抵抗性を観察することで認知機能障害を評価できます。

   現在、高齢の肥満患者における認知機能障害のメカニズムには、微小血管メカニズムと脂肪由来因子の病理生理学的影響が含まれます。 インスリンは末梢代謝を調節するだけでなく、中枢神経系に作用して認知機能を調節します。 脳のすべての細胞タイプにはインスリンシグナル伝達経路があり、研究によると、脳のインスリン抵抗性は海馬シナプスの可塑性と記憶機能を損ない、それによって認知機能の低下を引き起こす可能性があります。 認知機能の評価は通常、モントリオール認知評価スケール（Moca）を使用して行われ、記憶、注意、遂行機能、言語機能などの複数の次元を含み、最高スコアは30です。 MCIの診断に考慮されるスコアは20〜26（教育年数＞10年）または20〜25（教育年数≦10年）です。 しかし、実際の作業では、スケールの収集は多くの要因の影響を受けます。 fMRIは、脳構造の変化前に脳内の局所的な血流と代謝活動の変化を示すことができ、脳の機能変化を深く理解することができ、認知機能障害の早期診断、効果モニタリング、メカニズム研究の重要な手段です。 fMRIを鼻インスリン吸入と組み合わせることで、異なる脳領域のインスリンへの反応を観察し、中枢インスリン抵抗性の程度を評価できます。 鼻インスリン吸入後に神経画像または神経生理学的反応がない場合、中枢神経系インスリン抵抗性の存在を示しています。 以前の研究では、中枢インスリン抵抗性の状態を改善することで、認知機能の低下を遅らせたり逆転させたりできることが示されています。 したがって、fMRIで観察される中枢インスリン抵抗性の状態は、認知機能を評価するための客観的な根拠として使用できます。

3. メトホルミンは、高齢の肥満患者の中枢インスリン抵抗性を改善することで、認知機能障害を改善する可能性があります。

メトホルミンは、2型糖尿病の第一選択薬として広く使用されています。 基礎研究によると、メトホルミンは5'AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）経路を活性化する可能性があり、これは認知症の病態生理において重要な役割を果たします。 メトホルミンはインスリン抵抗性を改善し、神経細胞のアポトーシスを減少させ、脳内の酸化ストレスと炎症反応を軽減することができます。 最近の研究では、メトホルミンの使用は、2型糖尿病の高齢患者における認知症のリスクを有意に減少させることと関連していることが示されています。 しかし、これらの研究は大規模データベースの糖尿病患者を対象に行われており、メトホルミンが使用されたかどうかを比較して結論を導くことは、多くの干渉要因の影響を受けるでしょう。 一部の以前の研究では、メトホルミンの長期使用は認知症のリスクを増加させる可能性さえあることが示されています。 これは、ビタミンB12欠乏症、メトホルミンの使用期間、および糖尿病の経過に関連している可能性があります。 一部の小規模サンプルの短期対照研究では、非糖尿病のMCI患者において、メトホルミンは血液脳関門を通過し、学習、記憶、および注意を改善できることが示されています。 結論として、広く使用されている従来の血糖降下薬として、基礎研究はメトホルミンが中枢インスリン抵抗性を改善できることを示唆しています。 糖尿病患者における臨床研究は、認知障害を改善する比較的明確な可能性を示唆しています。 しかし、現在、過体重または肥満の高齢MCI患者における認知機能を改善するためのメトホルミンの使用に関する研究はほとんどありません。

したがって、研究者は、過体重または肥満の高齢MCI患者において適切な用量のメトホルミンを使用した介入を実施し、一方で単純なライフスタイル介入を受けた患者を対照群として使用することを計画しています。 研究者は、認知機能評価の客観的根拠として中枢インスリン抵抗性の状態を評価するためにfMRIを使用し、認知スケールの限界を減らし、認知障害の早期発見と介入を実現します。