De werkzaamheid en veiligheid van metformine-interventie bij ouderen met overgewicht of obesitas en milde cognitieve stoornissen

1. De prevalentie van cognitieve stoornissen bij oudere obese patiënten is hoog, en vroege interventie voor hen is van groot belang.

   Cognitieve stoornissen verwijzen naar de aantasting van één of meer aspecten zoals leren en geheugen, taal, uitvoerende functie, perceptueel-motorische functie, complexe aandacht en sociaal cognitief vermogen, vaak vergezeld van mentale, gedrags- en persoonlijkheidsafwijkingen, waaronder milde cognitieve stoornis (MCI) en dementie. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat de prevalentie van MCI bij mensen van 60 jaar en ouder in China 15,5% bedraagt, en de getroffen populatie bereikt 38 miljoen. Talloze studies hebben de duidelijke associatie tussen obesitas en cognitieve stoornissen bevestigd. Het dagelijks leven van MCI-patiënten wordt minder verstoord door cognitieve tekorten, maar het aandeel van hun jaarlijkse progressie naar dementie kan 5-10% bereiken, wat veel hoger is dan het 1-2% incidentiepercentage van de algemene bevolking. 50% van de MCI-patiënten kan binnen 5 jaar dementie ontwikkelen en 20-30% van de MCI-patiënten kan normaal cognitief functioneren herstellen. Daarom hebben vroege detectie van MCI bij oudere obese patiënten en tijdige interventie belangrijke klinische betekenis en waarde.

2. Centraal zenuwstelsel insulineresistentie speelt een rol in de pathogenese van cognitieve disfunctie. Functionele magnetische resonantie beeldvorming (fMRI) kan cognitieve disfunctie beoordelen door het observeren van centrale insulineresistentie.

   Momenteel omvatten de mechanismen van cognitieve disfunctie bij oudere obese patiënten de pathologisch fysiologische effecten van microvasculaire mechanismen en vet-afgeleide factoren. Insuline reguleert niet alleen perifere metabolisme maar werkt ook in op het centrale zenuwstelsel om cognitieve functie te reguleren. Alle celtypen in de hersenen hebben een insulinesignaleringsroute, en studies hebben aangetoond dat herseninsulineresistentie de plasticiteit van hippocampale synapsen en geheugenfunctie kan beschadigen, waardoor het leidt tot cognitieve achteruitgang. De evaluatie van cognitieve functie wordt meestal uitgevoerd met behulp van de Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA), die meerdere dimensies omvat zoals geheugen, aandacht, uitvoerende functie en taalvaardigheid, met een maximumscore van 30. De score die wordt overwogen voor het diagnosticeren van MCI is 20-26 (opleiding > 10 jaar) of 20-25 (opleiding ≤ 10 jaar). Echter, in praktisch werk wordt de verzameling van de schaal beïnvloed door veel factoren. fMRI kan veranderingen in lokale bloedstroom en metabole activiteiten in de hersenen tonen voordat hersenstructuur verandert, en kan diepgaand inzicht geven in hersenfunctionele veranderingen, wat een belangrijk middel is voor vroege diagnose van cognitieve disfunctie, effectiviteitsmonitoring en mechanismeonderzoek. Door fMRI te combineren met nasale insuline-inhalatie kan de respons van verschillende hersengebieden op insuline worden geobserveerd om de mate van centrale insulineresistentie te beoordelen. Als er geen neuroimaging of neurofysiologische respons is na nasale insuline-inhalatie, duidt dit op de aanwezigheid van centrale zenuwstelsel insulineresistentie. Eerdere studies hebben aangetoond dat het verbeteren van de staat van centrale insulineresistentie cognitieve achteruitgang kan vertragen of omkeren. Daarom kan de centrale insulineresistentiestatus geobserveerd door fMRI worden gebruikt als een objectieve basis voor het evalueren van cognitieve functie.

3. Metformine kan cognitieve disfunctie verbeteren door het verbeteren van de centrale insulineresistentie van oudere obese patiënten.

Metformine, als eerstelijnsmedicatie voor diabetes type 2, is wijdverbreid gebruikt. Basisonderzoek toont aan dat metformine het potentieel heeft om de 5'AMP-geactiveerde proteïne kinase (AMPK) route te activeren, die een cruciale rol speelt in de pathogenese van dementie. Metformine kan insulineresistentie verbeteren, neuronale apoptose verminderen, en oxidatieve stress en inflammatoire reacties in de hersenen verminderen. Recente studies hebben aangetoond dat het gebruik van metformine geassocieerd is met een significante vermindering van het risico op dementie bij oudere patiënten met diabetes type 2. Echter, deze studies werden uitgevoerd op diabetespatiënten in grootschalige databases, en het trekken van conclusies door te vergelijken of metformine werd gebruikt of niet zou worden beïnvloed door veel verstorende factoren. Sommige eerdere studies hebben aangetoond dat langdurig gebruik van metformine zelfs het risico op dementie kan verhogen. Dit kan gerelateerd zijn aan vitamine B12-tekort, de duur van metforminegebruik en het beloop van diabetes. Sommige kleinschalige kortetermijn gecontroleerde studies hebben aangetoond dat bij niet-diabetische MCI-patiënten, metformine de bloed-hersenbarrière kan passeren en leren, geheugen en aandacht kan verbeteren. Samengevat, als een wijdverbreid gebruikt traditioneel hypoglykemisch medicijn, suggereert basisonderzoek dat metformine centrale insulineresistentie kan verbeteren. Klinische studies bij diabetespatiënten suggereren een relatief duidelijke mogelijkheid om cognitieve stoornissen te verbeteren. Echter, er zijn momenteel weinig studies over het gebruik van metformine om cognitieve functie te verbeteren bij oudere patiënten met overgewicht of obesitas met MCI.

Daarom zijn de onderzoekers van plan om een interventie uit te voeren met een adequate dosis metformine bij oudere patiënten met overgewicht of obesitas met MCI, terwijl patiënten met eenvoudige leefstijlinterventie als controlegroep worden gebruikt. De onderzoekers zullen fMRI gebruiken om de staat van centrale insulineresistentie te evalueren als een objectieve basis voor cognitieve functiebeoordeling, waardoor de beperkingen van cognitieve schalen worden verminderd en vroege detectie en interventie van cognitieve stoornissen worden bereikt.