Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Metformin-Intervention bei älteren Erwachsenen mit Übergewicht oder Adipositas und leichter kognitiver Beeinträchtigung

1. Die Prävalenz kognitiver Beeinträchtigungen bei älteren adipösen Patienten ist hoch, und eine frühzeitige Intervention für sie ist von großer Bedeutung.

   Kognitive Beeinträchtigung bezieht sich auf die Beeinträchtigung eines oder mehrerer Aspekte wie Lernen und Gedächtnis, Sprache, Exekutivfunktion, Wahrnehmungsmotorik, komplexe Aufmerksamkeit und soziale Kognition, oft begleitet von psychischen, Verhaltens- und Persönlichkeitsstörungen, einschließlich leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und Demenz. Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Prävalenz von MCI bei Menschen ab 60 Jahren in China bei 15,5 % liegt und die betroffene Bevölkerung 38 Millionen erreicht. Zahlreiche Studien haben den klaren Zusammenhang zwischen Adipositas und kognitiver Beeinträchtigung bestätigt. Der Alltag von MCI-Patienten wird weniger durch kognitive Defizite beeinträchtigt, aber der Anteil ihres jährlichen Fortschreitens zu Demenz kann 5–10 % erreichen, was viel höher ist als die Inzidenzrate von 1–2 % in der Allgemeinbevölkerung. 50 % der MCI-Patienten können innerhalb von 5 Jahren Demenz entwickeln, und 20–30 % der MCI-Patienten können ihre normale Kognition wiedererlangen. Daher haben die frühzeitige Erkennung von MCI bei älteren adipösen Patienten und eine rechtzeitige Intervention wichtige klinische Bedeutung und Wert.

2. Insulinresistenz im Zentralnervensystem spielt eine Rolle in der Pathogenese kognitiver Dysfunktion. Funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT) kann kognitive Dysfunktion durch Beobachtung der zentralen Insulinresistenz bewerten.

   Derzeit umfassen die Mechanismen kognitiver Dysfunktion bei älteren adipösen Patienten die pathophysiologischen Effekte von mikrovaskulären Mechanismen und fettabgeleiteten Faktoren. Insulin reguliert nicht nur den peripheren Stoffwechsel, sondern wirkt auch auf das Zentralnervensystem, um die kognitive Funktion zu regulieren. Alle Zelltypen im Gehirn haben einen Insulin-Signalweg, und Studien haben gezeigt, dass Gehirn-Insulinresistenz die Plastizität der hippocampalen Synapsen und die Gedächtnisfunktion schädigen kann, was zu kognitivem Abbau führt. Die Bewertung der kognitiven Funktion erfolgt üblicherweise mit der Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA), die mehrere Dimensionen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Exekutivfunktion und Sprachfunktion umfasst, mit einer maximalen Punktzahl von 30. Die für die Diagnose von MCI berücksichtigte Punktzahl liegt bei 20–26 (Bildung > 10 Jahre) oder 20–25 (Bildung ≤ 10 Jahre). In der praktischen Arbeit wird die Erhebung der Skala jedoch von vielen Faktoren beeinflusst. fMRT kann Veränderungen des lokalen Blutflusses und der Stoffwechselaktivitäten im Gehirn vor strukturellen Hirnveränderungen zeigen und kann tiefgreifende Einblicke in funktionelle Hirnveränderungen liefern, was ein wichtiges Mittel für die Früherkennung kognitiver Dysfunktion, Wirksamkeitsüberwachung und Mechanismenforschung ist. Durch die Kombination von fMRT mit nasaler Insulininhalation kann die Reaktion verschiedener Hirnregionen auf Insulin beobachtet werden, um den Grad der zentralen Insulinresistenz zu bewerten. Wenn nach nasaler Insulininhalation keine neurobildgebende oder neurophysiologische Reaktion vorliegt, deutet dies auf das Vorhandensein von Insulinresistenz im Zentralnervensystem hin. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Verbesserung des Zustands der zentralen Insulinresistenz den kognitiven Abbau verzögern oder umkehren kann. Daher kann der durch fMRT beobachtete Zustand der zentralen Insulinresistenz als objektive Grundlage für die Bewertung der kognitiven Funktion dienen.

3. Metformin kann die kognitive Dysfunktion möglicherweise durch Verbesserung der zentralen Insulinresistenz bei älteren adipösen Patienten verbessern.

Metformin, als Erstlinienmedikament für Typ-2-Diabetes, wurde weit verbreitet eingesetzt. Grundlagenforschung zeigt, dass Metformin das Potenzial hat, den 5'AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK)-Weg zu aktivieren, der eine entscheidende Rolle in der Pathogenese von Demenz spielt. Metformin kann Insulinresistenz verbessern, neuronale Apoptose reduzieren und oxidativen Stress sowie Entzündungsreaktionen im Gehirn verringern. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von Metformin mit einer signifikanten Reduktion des Demenzrisikos bei älteren Patienten mit Typ-2-Diabetes assoziiert ist. Diese Studien wurden jedoch an Diabetespatienten in groß angelegten Datenbanken durchgeführt, und das Ziehen von Schlussfolgerungen durch den Vergleich, ob Metformin verwendet wurde oder nicht, würde von vielen Störfaktoren beeinflusst. Einige frühere Studien haben gezeigt, dass die langfristige Anwendung von Metformin sogar das Demenzrisiko erhöhen kann. Dies könnte mit Vitamin-B12-Mangel, der Dauer der Metformin-Anwendung und dem Verlauf des Diabetes zusammenhängen. Einige kleinere kontrollierte Kurzzeitstudien haben gezeigt, dass Metformin bei nicht-diabetischen MCI-Patienten die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und Lernen, Gedächtnis und Aufmerksamkeit verbessern kann. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Grundlagenforschung nahelegt, dass Metformin als weit verbreitetes traditionelles blutzuckersenkendes Medikament die zentrale Insulinresistenz verbessern kann. Klinische Studien an Diabetespatienten deuten auf eine relativ eindeutige Möglichkeit hin, kognitive Beeinträchtigungen zu verbessern. Derzeit gibt es jedoch nur wenige Studien zur Verwendung von Metformin zur Verbesserung der kognitiven Funktion bei älteren übergewichtigen oder adipösen Patienten mit MCI.

Daher planen die Forscher, eine Intervention mit einer angemessenen Dosis Metformin bei älteren übergewichtigen oder adipösen Patienten mit MCI durchzuführen, während Patienten mit einfacher Lebensstilintervention als Kontrollgruppe dienen. Die Forscher werden fMRT verwenden, um den Zustand der zentralen Insulinresistenz als objektive Grundlage für die kognitive Funktionsbewertung zu evaluieren, wodurch die Einschränkungen kognitiver Skalen reduziert und eine frühzeitige Erkennung und Intervention kognitiver Beeinträchtigungen erreicht wird.