경도 인지 장애가 있는 고령 과체중 또는 비만 환자에서 메트포르민 중재의 효능 및 안전성

1. 노인 비만 환자들 사이에서 인지 장애의 유병률은 높으며, 이들에 대한 조기 개입은 매우 중요합니다.

   인지 장애는 학습과 기억, 언어, 실행 기능, 지각-운동 기능, 복합 주의력 및 사회적 인지 등 한 가지 이상의 측면이 손상되는 것을 말하며, 종종 정신적, 행동적 및 성격 이상을 동반합니다. 이는 경도 인지 장애(MCI)와 치매를 포함합니다. 역학 연구에 따르면, 중국에서 60세 이상 인구 중 MCI의 유병률은 15.5%이며, 영향받는 인구는 3,800만 명에 이릅니다. 많은 연구들이 비만과 인지 장애 사이의 명확한 연관성을 확인했습니다. MCI 환자의 일상생활은 인지 결손에 의해 덜 방해받지만, 매년 치매로 진행되는 비율은 5-10%에 달할 수 있으며, 이는 일반 인구의 1-2% 발병률보다 훨씬 높습니다. MCI 환자의 50%는 5년 이내에 치매로 진행될 수 있으며, 20-30%의 MCI 환자는 정상 인지로 회복될 수 있습니다. 따라서, 노인 비만 환자에서 MCI를 조기에 발견하고 적시에 개입하는 것은 중요한 임상적 의미와 가치가 있습니다.

2. 중추 신경계 인슐린 저항성은 인지 기능 장애의 발병 기전에 역할을 합니다. 기능적 자기 공명 영상(fMRI)은 중추 인슐린 저항성을 관찰함으로써 인지 기능 장애를 평가할 수 있습니다.

   현재, 노인 비만 환자의 인지 기능 장애 기전에는 미세혈관 기전과 지방 유래 인자의 병리생리적 효과가 포함됩니다. 인슐린은 말초 대사를 조절할 뿐만 아니라 중추 신경계에 작용하여 인지 기능을 조절합니다. 뇌의 모든 세포 유형에는 인슐린 신호 전달 경로가 있으며, 연구에 따르면 뇌 인슐린 저항성은 해마 시냅스의 가소성과 기억 기능을 손상시켜 인지 저하를 초래할 수 있습니다. 인지 기능 평가는 일반적으로 몬트리올 인지 평가 척도(Moca)를 사용하여 수행되며, 이는 기억, 주의력, 실행 기능 및 언어 기능 등 여러 차원을 포함하며, 최대 점수는 30점입니다. MCI 진단을 위해 고려되는 점수는 20-26점(교육 기간 > 10년) 또는 20-25점(교육 기간 ≤ 10년)입니다. 그러나 실제 작업에서 척도 수집은 많은 요인에 영향을 받습니다. fMRI는 뇌 구조 변화 이전에 뇌의 국소 혈류 및 대사 활동 변화를 보여주며, 뇌 기능 변화를 깊이 이해할 수 있어 인지 기능 장애의 조기 진단, 효능 모니터링 및 기전 연구를 위한 중요한 수단입니다. fMRI와 비강 인슐린 흡입을 결합하여, 다양한 뇌 영역의 인슐린에 대한 반응을 관찰함으로써 중추 인슐린 저항성 정도를 평가할 수 있습니다. 비강 인슐린 흡입 후 신경영상학적 또는 신경생리학적 반응이 없다면, 중추 신경계 인슐린 저항성이 존재함을 나타냅니다. 이전 연구들은 중추 인슐린 저항성 상태를 개선하는 것이 인지 저하를 지연시키거나 역전시킬 수 있음을 보여주었습니다. 따라서, fMRI로 관찰된 중추 인슐린 저항성 상태는 인지 기능 평가를 위한 객관적 근거로 사용될 수 있습니다.

3. 메트포르민은 노인 비만 환자의 중추 인슐린 저항성을 개선함으로써 인지 기능 장애를 개선할 수 있습니다.

메트포르민은 제2형 당뇨병의 일선 약물로 널리 사용되어 왔습니다. 기초 연구는 메트포르민이 5'AMP 활성화 단백질 키나제(AMPK) 경로를 활성화할 수 있는 잠재력을 가지며, 이 경로는 치매 발병 기전에서 중요한 역할을 합니다. 메트포르민은 인슐린 저항성을 개선하고, 신경 세포 사멸을 감소시키며, 뇌의 산화 스트레스와 염증 반응을 줄일 수 있습니다. 최근 연구들은 메트포르민 사용이 제2형 당뇨병 노인 환자에서 치매 위험을 유의하게 감소시키는 것과 관련이 있음을 보여주었습니다. 그러나 이러한 연구들은 대규모 데이터베이스의 당뇨병 환자를 대상으로 수행되었으며, 메트포르민 사용 여부를 비교하여 결론을 도출하는 것은 많은 간섭 요인에 영향을 받을 것입니다. 일부 초기 연구들은 장기간 메트포르민 사용이 오히려 치매 위험을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다. 이는 비타민 B12 결핍, 메트포르민 사용 기간 및 당뇨병 경과와 관련이 있을 수 있습니다. 일부 소규모 단기 대조 연구들은 비당뇨병성 MCI 환자에서 메트포르민이 혈뇌 장벽을 투과하여 학습, 기억 및 주의력을 개선할 수 있음을 보여주었습니다. 결론적으로, 널리 사용되는 전통적인 혈당 강하제로서, 기초 연구는 메트포르민이 중추 인슐린 저항성을 개선할 수 있음을 시사합니다. 당뇨병 환자를 대상으로 한 임상 연구들은 인지 장애 개선의 상대적으로 명확한 가능성을 제시합니다. 그러나 현재 MCI가 있는 노인 과체중 또는 비만 환자에서 메트포르민을 사용하여 인지 기능을 개선하는 연구는 거의 없습니다.

따라서, 연구자들은 MCI가 있는 노인 과체중 또는 비만 환자에서 적절한 용량의 메트포르민을 사용하여 개입을 수행할 계획이며, 단순한 생활습관 개입을 받는 환자를 대조군으로 사용할 것입니다. 연구자들은 fMRI를 사용하여 중추 인슐린 저항성 상태를 평가함으로써 인지 기능 평가의 객관적 근거로 활용하고, 인지 척도의 한계를 줄여 인지 장애의 조기 발견과 개입을 달성할 것입니다.