Effektiviteten og sikkerheten av metformin-intervensjon hos eldre med overvekt eller fedme og mild kognitiv svikt

1. Forekomsten av kognitiv svikt blant eldre overvektige pasienter er høy, og tidlig intervensjon for dem er av stor betydning.

   Kognitiv svikt refererer til svekkelse av ett eller flere aspekter som læring og hukommelse, språk, utførende funksjon, sensorisk-motorisk funksjon, kompleks oppmerksomhet og sosial kognisjon, ofte ledsaget av psykiske, atferdsmessige og personlighetsforstyrrelser, inkludert mild kognitiv svikt (MCI) og demens. Epidemiologiske studier har vist at forekomsten av MCI blant personer i alderen 60 år og over i Kina er 15,5 %, og den berørte befolkningen når 38 millioner. Mange studier har bekreftet den tydelige sammenhengen mellom fedme og kognitiv svikt. Hverdagslivet til MCI-pasienter blir mindre påvirket av kognitive mangler, men andelen av dem som årlig utvikler demens kan nå 5–10 %, som er mye høyere enn 1–2 % forekomst i den generelle befolkningen. 50 % av MCI-pasienter kan utvikle demens innen 5 år, og 20–30 % av MCI-pasienter kan gjenopprette normal kognisjon. Derfor har tidlig oppdagelse av MCI hos eldre overvektige pasienter og rettidig intervensjon viktig klinisk betydning og verdi.

2. Sentralnervesystemets insulinresistens spiller en rolle i patogenesen av kognitiv dysfunksjon. Funksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) kan vurdere kognitiv dysfunksjon ved å observere sentral insulinresistens.

   For øyeblikket inkluderer mekanismene for kognitiv dysfunksjon hos eldre overvektige pasienter de patologiske fysiologiske effektene av mikrovaskulære mekanismer og fettavledede faktorer. Insulin regulerer ikke bare perifer metabolisme, men virker også på sentralnervesystemet for å regulere kognitiv funksjon. Alle celletyper i hjernen har en insulinsignalvei, og studier har vist at hjerneinsulinresistens kan skade plastisiteten til hippokampale synapser og hukommelsesfunksjon, og dermed føre til kognitiv nedgang. Vurderingen av kognitiv funksjon utføres vanligvis ved hjelp av Montreal Cognitive Assessment Scale (MoCA), som inkluderer flere dimensjoner som hukommelse, oppmerksomhet, utførende funksjon og språkfunksjon, med en maksimal poengsum på 30. Poengsummen som vurderes for å diagnostisere MCI er 20–26 (utdanning > 10 år) eller 20–25 (utdanning ≤ 10 år). Men i praktisk arbeid påvirkes innsamlingen av skalaen av mange faktorer. fMRI kan vise endringer i lokal blodstrøm og metabolske aktiviteter i hjernen før hjerne strukturelle endringer, og kan gi en dypere forståelse av funksjonelle hjerneendringer, som er et viktig middel for tidlig diagnostisering av kognitiv dysfunksjon, effektmonitorering og mekanismeforskning. Ved å kombinere fMRI med nasal insulininhalering kan responsen fra forskjellige hjerneområder på insulin observeres for å vurdere graden av sentral insulinresistens. Hvis det ikke er noen nevrobilde- eller nevrofysiologisk respons etter nasal insulininhalering, indikerer det tilstedeværelsen av sentralnervesystemets insulinresistens. Tidligere studier har vist at forbedring av tilstanden til sentral insulinresistens kan forsinke eller reversere kognitiv nedgang. Derfor kan den sentrale insulinresistens tilstanden observert av fMRI brukes som et objektivt grunnlag for å vurdere kognitiv funksjon.

3. Metformin kan forbedre kognitiv dysfunksjon ved å forbedre den sentrale insulinresistensen hos eldre overvektige pasienter.

Metformin, som førstevalgsmedikament for type 2-diabetes, har blitt mye brukt. Grunnleggende forskning viser at metformin har potensial til å aktivere 5'AMP-aktivert proteinkinase (AMPK)-banen, som spiller en avgjørende rolle i patogenesen av demens. Metformin kan forbedre insulinresistens, redusere nevronal apoptose, og redusere oksidativt stress og inflammatoriske responser i hjernen. Nylige studier har vist at bruken av metformin er assosiert med en betydelig reduksjon i risikoen for demens hos eldre pasienter med type 2-diabetes. Men disse studiene ble utført på diabetespasienter i store databaser, og å trekke konklusjoner ved å sammenligne om metformin ble brukt eller ikke, ville bli påvirket av mange forstyrrende faktorer. Noen tidligere studier har vist at langvarig bruk av metformin til og med kan øke risikoen for demens. Dette kan være relatert til vitamin B12-mangel, varigheten av metforminbruk og sykdomsforløpet til diabetes. Noen småprøve kortsiktige kontrollerte studier har vist at hos ikke-diabetiske MCI-pasienter kan metformin trenge gjennom blod-hjerne-barrieren og forbedre læring, hukommelse og oppmerksomhet. Avslutningsvis, som et mye brukt tradisjonelt blodsukkersenkende legemiddel, antyder grunnleggende forskning at metformin kan forbedre sentral insulinresistens. Kliniske studier på diabetespasienter antyder en relativt bestemt mulighet for å forbedre kognitiv svikt. Men det er for tiden få studier om bruken av metformin for å forbedre kognitiv funksjon hos eldre overvektige eller overvektige pasienter med MCI.

Derfor planlegger forskerne å gjennomføre en intervensjon ved å bruke en tilstrekkelig dose metformin hos eldre overvektige eller overvektige pasienter med MCI, samtidig som de bruker pasienter med enkel livsstilsintervensjon som kontrollgruppe. Forskerne vil bruke fMRI for å evaluere tilstanden til sentral insulinresistens som et objektivt grunnlag for kognitiv funksjonsvurdering, redusere begrensningene av kognitive skalaer og oppnå tidlig oppdagelse og intervensjon av kognitiv svikt.